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乳剂的形成及其稳定性
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

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一、乳剂的基本概念  1.定义
  两不相溶或极微溶解的液体,一相以微小液滴分散在另一相中形成的相对稳定的两相体系称为乳浊液(emulsion),乳浊液在药剂中称为乳剂。通常两相中有一相是水或水溶液,习惯称水相;另一相是与水不相混溶的有机相,习惯称油相,如各种植物油、矿物油或动物油脂等。当水相与油相混合时,由于两者的比例、乳化剂、制备方法等不同,可形成两种不同类型的乳剂,即水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。前者的外相是水,内相是油;后者则与之相反,外相是油,内相是水。外相通称连续相,内相通称分散相。药物可根据其性质分别溶解在内相或外相。
  根据乳剂中分散相液滴的大小,乳剂可以是不透明呈乳白色的,也可以是透明的或半透明的,前者的液滴大小一般在0.2~0.5μm,属于粗分散体系,也是常见的乳剂种类;后者的液滴大小一般在O.0l~0.1μm,称为微乳剂或简称微乳(microemulsion)。这两类乳剂除了外观上的明显差异外,在性质上也有非常显著的差别。本节主要讨论前一种乳剂的形成及其稳定性,微乳的性质则在第二节介绍。
  当分散相以微细液滴的形式分散在连续相中时,分散相的表面积明显扩大。试验结果表明,体积为lcm3,直径为1.25cm的油滴,在水中分散成直径为0.5μm的液滴时:其表面积由4.9cm2增加到1.2×105cm2。这些微小的液滴较原来的油滴具有高得多的表面自由能,以油对水的界面张力为17.6×10-5N/cm计算,表面自由能增加了0.2J。这种能量阻止油滴的分散而促使微细油滴融合,具有自发的缩小表面积的趋势。因此,乳剂在热力学上是不稳定的体系。
  形成乳剂的两相,它们的相对密度一般相差较大,由于重力的作用,分散相或在连续相中发生沉降,或在连续相中发生上浮,对于直径为10μm的油滴,在水中的上浮速度约为2cm/h,对于直径lμm大小的油滴,上浮速度约为0.02cm/h,无沦其上浮或下沉速度有多慢,在长期放置中也必然促使分散相融合,所以说,乳剂在动力学上也是不稳定体系。

  2.鉴别
  水包油型乳剂易被水稀释或在水中扩散,可被甲基橙等水溶性染料着色,具有明显的导电性;油包水型乳液则可以被油稀释或与水不相混溶,可被苏丹红等油溶性染料着色,但导电性却不明显。区别两类乳剂的最简单方法是在滤纸上滴一滴乳剂,水包油型乳剂可迅速润湿滤纸和扩散,而油包水型乳剂则无此现象,但若油相是一些在滤纸上能铺展的有机溶剂,如苯、环己烷时,则此法不适用。
利用光折射现象也可以区别水包油型乳剂与油包水型乳剂,当用光束射人乳剂时,乳剂的分散液滴起透镜作用,对于水包油型乳剂,液滴起集光作用,用显微镜观察仅能看到液滴的左侧轮廓;而对于油包水型乳剂,只能看到液滴的右侧轮廓。

  3.乳剂形成原理
  如前所述,大液滴分散成小液滴时,体系的表面自由能增加,液滴有自发地缩小表面积的倾向,因此欲克服表面自由能必须要对体系做功,所消耗的功W与表面积的增加△A及表面张力σ成正比:


    W=△Aσ               (3—1)


 

  在没有第三种物质存在时,采用搅拌等机械方法对体系做功,可以制备成乳剂。但当机械能消失后,由于液体表面张力的作用,得到的乳剂很不稳定,分散相粒子很快聚结产生相分离。从上式可以看出,如果降低液体的表面张力,可以使机械功明显减小。如果能够长时间保持液体界面的低表面张力性质,则乳剂也就能够较长时间地减少相分离倾向。降低体系表面张力的方法是加入表面活性剂,这些表面活性剂减少机械功,促使乳剂容易形成,故称为乳化剂。有时一些固体粉末也可以作为乳化剂使用,但最有效的乳化剂仍然是表面活性剂。
  乳化剂的两亲性使它们能够富集在两相界面降低两相间的表面张力,并且在分散液滴表面形成稳定的单分子界面以及空间位阻栅栏,或使液滴表面形成带电双电层,产生静电排斥力,同时,一些乳化剂也可以提高乳剂的粘度,这些因素均可使乳剂趋于稳定,防止液滴的聚结。
  机械能和降低表面张力是乳剂形成的两个基本要素。如果在体系中有固相存在时,如一些低熔点油脂常是乳剂的油相成分,则需同时加入热能作为第三种要素,通过加热使油脂熔化成液体后才能与水相混合分散。

  二、乳化剂的应用
  (一)乳化剂的亲水亲油平衡值
  1.亲水亲油平衡值的概念
  乳化剂是乳剂制备的基本要素之一,它决定了乳剂的类型及稳定性。在药剂中选择乳化剂时除考虑其药用性质,如无毒、无刺激、不溶血等安全性外,还要求乳化剂有最大的效能和效率(见第二章),才能取得最好的效果。选择乳化剂的重要依据是表面活性剂的亲水亲油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance,HLB)。
  1949年Griffin第一个提出了亲水亲油平衡的概念:对于表面活性剂而言,其分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力可以用数值来表示,或者说,该数值代表了表面活性剂亲水或亲油能力的大小,称为HLB值。根据经验,将表面活性剂的HLB值范围限定在0~40,其中非离子表面活性剂的HLB值范围为0~20,即完全由疏水性碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0,完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20,既具碳氢链又具有氧乙烯链的表面活性剂的HLB值介于两者之间。亲水性表面活性剂有较高的HLB值,亲油性表面活性剂有较低的HLB值。亲油性和亲水性之间的转折点约为10,HLB值小于10的表面活性剂主要具有亲油性质,等于或大于10的表面活性剂主要具有亲水性质。

  2.HLB值的实际应用
  表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系,HLB值在3~6的,适合作为W/O型乳化剂,HLB值在8~18的,适合作为O/W型乳化剂,作为增溶剂的HLB值在13~18,作为润湿剂的HLB值在7~9等。但是在实际应用中,并无非常严格的界限,例如,对于制备O/W型乳剂,HLB值大于8的均可作为乳化剂使用。但是,HLB值不能说明乳化剂的效能或效率,只有根据乳化油所需要的HLB值确定乳化剂的HLB值后,选择在该范围内的乳化剂或混合乳化剂,比较它们的效能和效率,才能最终确定。一般而言,极性较大的油需要较高HLB值的乳化剂,反之亦然。在无适宜HLB值的乳化剂时,也可选择混合乳化剂。根据乳化剂HLB值的加和性可计算混合乳化剂的HLB值:

                 

  式中,W为乳化剂的重量;下标a和b则表示两种不同的乳化剂,ab表示混合乳化剂。
  例如,用45%司盘60(HLB=4.7)和55%吐温60(HLB=14.9)组成的复合乳化剂的HLB值为10.31。因为HLB值的加和性仅适合于非离子表面活性剂,所以上式不能用于混合离子表面活性剂HLB值的计算。另外有人认为,如果两种乳化剂的HLB值相差很大。采用上述加和公式计算得到的混合乳化剂未必能对相应的油产生很好的乳化效果。
  选择混合乳化剂比用单一乳化剂可能有更好的乳化效果,一般是非离子表面活性剂相互混合使用或与离子表面活性剂混合使用,但应避免W/0型和O/W型离子表面活性剂相互混合使用。在乳化体系中,加入一些对降低表面张力具有协同作用的物质(见第二章)也可以提高乳化效能和效率,如卵磷脂与胆固醇的配合,加入水溶性纤维素以及十六醇、十八醇等高级醇等。

  (二)HLB值的测定和计算
  1.实验测定法
  (1)乳化法 该法将待测HLB值的表面活性剂与一已知HLB值的表面活性剂按不同重量配比配成多组复合乳化剂,用每组复合乳化剂与水和一种标准油作乳化试验(三者的用量比通常为1:89:10),在相同制备条件下制得稳定性最佳的乳剂时,该混合乳化剂的HLB值与乳化该标准油所需的HLB值相等,即可按式(3—2)计算出未知HLB值。例如,乳化硅油所需HLB=10.5,如选用55%的吐温60与45%另一待测表面活性剂混
合取得最佳乳化效果,则可计算得该表面活性剂的HLB=5.1。在实验中常用的一些标准油的乳化最佳HLB值如表3—1。

表3-1乳化各种油相物质所需的最佳HLB值

油相物质

乳化所需HLB值

W/O型乳剂

O/W型乳剂

硬脂酸

17

鲸蜡醇

13

煤 油

12.5

无水羊毛脂

8

15

液状石蜡(重质)

4

10.5

液状石蜡(轻质)

4

10~12

二甲基硅油

10.5

凡士林

4

10.5

蜂 蜡

5

10~16

石 蜡

4

9

棉籽油

7.5


  一种变通的乳化测定法是,配制一组由不同比例的粗蒸松节油(所需HLB=16)和棉籽油(所需HLB=6)组成的油相(混合油相所需的HLB值可按两组成油的HLB值乘以所占质量比值计算)。将5%待测HLB的乳化剂分散在15%油相中,加入80%的水,在一定条件下乳化后比较乳剂的稳定性。待测乳化剂的HLB值即等于稳定性最好乳剂中油相所需的HLB值。 
  (2)气相色谱法 气相色谱固定液分离样品的能力取决于固定液与样品中各组分的极性。将一组已知HLB值的表面活性剂和待测HLB值的表面活性剂分别作为色谱柱的固定液,在一定操作条件下注入一种二组分混合物(如l:1的乙醇和乙烷),若固定液的HLB值大,即其极性大,则极性组分(乙醇)的出峰就慢,由于一组分对另一组分的相对保留时间与固定液的HLB值呈直线关系,故从直线上即可求出未知的HLB值。
此种方法也同样适合于其它色谱法,如薄层色谱法和液相色谱法等。
  (3)临界胶束浓度法 临界胶束浓度(CMC)与表面活性剂的HLB值之间有一定关系,根据实验结果,可以写成如下经验公式:  


    lgCMC=A+B(HLB)              (3—3)


 

  式中,A和B均为常数,与表面活性剂的种类有关,如对于硫酸钠型(RSO4Na)阴离子表面活性剂。在35℃有:  


lgCMC=-8.28十0.510(HLB)



  对于羧酸钠型(RCOONa)阴离子表面活性剂,在20℃有:


lgCMC=-16.33+0.718(HLB)



  测定待测表面活性剂的CMC,即可根据经验公式计算出其HLB值。
  (4)相转变温度法 在一定条件下,O/W型乳剂和W/0型乳剂可以相互转变,这常常发生在乳化剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂的场合,当温度升高时,由于聚氧乙烯链与水之间的氢键被破坏(见第二章),水溶解度下降,原有的乳化性质发生变化而使O/W型转变成W/O型或使W/O型转变为O/W型。使乳剂转型的温度称为相转变温度(phase inversion temperature,PIT)。PIT对于添加有表面活性剂的特定体系来说是一个相对固定的值。聚氧乙烯链分布越宽,PIT值越高,乳剂稳定性也较高;PIT值越低,则乳剂的稳定性也越差。PIT值常用来作为表面活性剂亲水性和亲油性的一个指标。PIT值与表面活性剂的HLB值之间成直线关系,随HLB值增加而升高。在固定油水两相比例及乳化条件下,测定一系列用相同浓度表面活性剂配制的乳剂的PIT值,即可方便地计算出待测表面活性剂的HLB值。
  乳剂的PIT值受油水两相比例及表面活性剂与油相比例的影响,也与乳剂中添加的表面活性剂种类有关。在表面活性剂浓度固定时,PIT值随油水两相比例增加而升高;在油水两相比例固定时,则表面活性剂浓度越大,PIT值越低,当表面活性剂浓度到达3%~5%时,PIT值不再改变。另外,凡增加表面活性剂效率和效能的物质如脂肪醇等均可降低PIT值。
  与HLB值相同,混合表面活性剂的PIT值等于各自PIT值与其质量分数乘积之和。
HLB值的实验测定法还有铺展系数法、界面张力法、搅拌离心法、介电常数法、水值法等,这些方法的共同特点是建立HLB值与已知HLB值表面活性剂的某种物理化学特征参数之间的关系,而从该关系中求测未知表面活性剂的HLB值。

  2.理论计算法
  (1)皂化值法 该法仅适合于多元醇脂肪酸酯非离子表面活性剂HLB值的计算:

       

               

  式中,S为该表面活性剂的皂化值;A为脂肪酸的酸值。
  (2)基团分子量法 根据非离子表面活性剂中亲水基团与亲油基团的分子量(或含量)。HLB值可按下式计算:

      

              

  或

                  

 

  式中,MO为亲油基团分子量;MH为亲水基团分子量;M为总分子量。
  根据以上两式,对于亲水基团为氧乙烯基和多元醇的非离子表面活性剂,它们的HLB值可利用这些基团的质量百分数计算,即:

                      

  式中,E为分子中氧乙烯基质量百分数;P为分子中多元醇质量百分数。
  (3)HLB基团数法 表面活性剂的HLB值是分子中各种结构因子的贡献的总和,即可把表面活性剂的结构分解成一些基团,确定每个基团对HLB值的贡献并以数值表示,这些数值称为HLB基团数(简称HLB数)。将各个HLB基团数代入下式,即可求出表面活性剂的HLB值,该计算值与一些实验测定法的结果有很好的一致性:


    HLB=∑(亲水基团HLB数)一∑(亲油基团HLB数)+7         (3—8)



  表面活性剂的一些常见基团及其HLB基团数列于表3—2。

表3—2常见基团及其I-ILB基团数

亲水基团

HLB基团数

亲油基团

HLB基团数

-S04Na

38.7

      |
     —CH—

0.475

-S03Na

37.4

—CH2—  

0.475

-COOK

21.1

—CH3

0.475

-COONa

19.1

═CH—

0.476

—N═

9.4

—CH2—CH2—CH2—O—

0.15

酯(失水山梨醇环)

6.8

     —CH—CH2—O
      |
      CH3

0.15

酯(自由)

2.4

  —COOH

2.1

—OH(自由)

1.9

      CH3
      |
     —CH2—CH—O—

0.15

  —O—

1.3

—OH(失水山梨醇环)

0.5

—(CH2CH20)—

0.33

—CF2—

0.870



—CF3

0.870



苯环

1.662


  (三)常用乳化剂
  1.卵磷脂和羟基卵磷脂
  卵磷脂的主要来源是蛋黄,也可以从大豆中提取,称为豆磷脂。卵磷脂的组成十分复杂,包括各种甘油磷脂,如脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等,以及糖脂、中性脂、胆固醇和神经鞘脂等。卵磷脂的脂肪酸基被羟基化后即得到在水中分散性更好的羟基卵磷脂。由于卵磷脂的来源不同以及提取制备方法不同,各种组分的比例可发生很大的变化,从而影响其使用性能。例如,在磷脂酰胆碱含量高时可作为O/W型乳化剂,而在肌醇磷脂含量高时则为W/O型乳化剂。目前市售磷脂一般均为豆磷脂。
  卵磷脂外观为透明或半透明的黄色或黄褐色油脂状物质,对热十分敏感,在60℃以上数天内即变为不透明褐色,在酸性和碱性条件以及酯酶作用下容易水解,不溶于水,溶于氯仿、乙醚、石油醚等有机溶剂。
  卵磷脂结构中脂肪酸基为亲油基团,甘油磷酸及氨基醇部分为亲水基团。羟基卵磷脂有较高的表面活性,是O/W型乳化剂。卵磷脂是制备脂质体的主要原料,主要是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺具有形成液晶的性质。

  2.脂肪酸甘油脂
  在制剂中应用的主要是脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。商品脂肪酸甘油酯大多是脂肪酸酯、脂肪酸及其异构化物的混合物,如1-甘油单酸酯和2-甘油单酸酯。
  脂肪酸甘油酯外观根据其纯度可以是褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状物质,熔点在30~60℃,不溶于水,在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。虽然其表面活性较弱,HLB为3~4,但主要用作W/O型辅助乳化剂,这是因为脂肪酸甘油酯在水中与水形成水合物而改变了其亲水性能(HLB=7)。

  3.蔗糖脂肪酸酯
  蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯,是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类有机化合物,属多元醇型非离子表面活性剂。根据与脂肪酸反应生成酯的取代数不同有单酯、二酯、三酯及多酯,脂肪酸在蔗糖羟基的取代位置不同,故也有很多的异构体,所以商品蔗糖酯常是多种不同结构的混合物。改变取代脂肪酸及酯化度,可得到不同HLB值的产品
  蔗糖酯为白色至黄色粉末,随脂肪酸含量增加,可呈蜡状、膏状或油状,在室温条件下比较稳定,但在高温下烘烤可发生分解和蔗糖的焦化。蔗糖酯在酸、碱和酶的作用下可水解成游离脂肪酸和蔗糖。蔗糖酯不溶于水,但有较强亲水性,在水中加热形成凝胶。也可在甘油中形成凝胶。溶于丙二醇、乙醇及一些有机溶剂,但不溶于油。主要用作O/W油型乳化剂、分散剂。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用作阻滞剂。

  4.失水山梨醇脂肪酸酯
  失水山梨醇脂肪酸酯是山梨醇及其单酐和二酐与脂肪酸反应而成的一大类化合物,司盘是美国ICI公司生产的该类产品的商品名。根据反应的脂肪酸的不同,可分为司盘20(单月桂酸酯),司盘40(单棕榈酸酯),司盘60(单硬脂酸酯),司盘65(三硬脂酸酯)和司盘80(单油酸酯)等多个品种。
  司盘是粘稠状、白色至黄色的油状液体或蜡状固体。不溶于水,易溶于乙醇,在酸、碱和酶的作用下容易水解,其值为1.8~3.8,是常用的W/0型乳化剂,但在O/W型乳剂中,司盘20和司盘40常与吐温配伍用作混合乳化剂;而司盘60,司盘65等则适合在W/0型乳剂中与吐温配合使用。

  5.聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯
  本品是失水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的亲水性化合物。氧乙烯链节约为20,可加成在山梨醇的多个羟基上,所以是一种复杂的混合物。美国ICI公司产品名为吐温。与司盘的命名相对应,根据脂肪酸不同,有吐温20,吐温40等多种型号。
  吐温是粘稠的黄色液体,对热稳定,但在酸、碱和酶作用下也会水解。在水和乙醇以及多种有机溶剂中溶解,不溶于油,低浓度时在水中形成胶束,其增溶作用不受溶液pH的影响;高浓度时可出现液晶态结构。吐温是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

  6.十二烷基硫酸钠
  本品系由月桂醇经硫酸化反应生成十二烷基半酯,再与氢氧化钠中和制得,故又称月桂醇硫酸钠,简称SLS。十二烷基硫酸钠为白色无定形粉末,作为一种阴离子表面活性剂,它的硫酸酯基具有很强的亲水性,HLB=40,极易溶于水,不溶于油和有机溶剂。
在制剂中主要用作湿润剂、分散剂和乳化剂。

  7.聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油
  本品为蓖麻油醇酸甘油酯与环氧乙烷加成生成的非离子表面活性剂,在加成过程中可生成多种化合物,如聚氧乙烯蓖麻醇酸酯、乙氧化甘油三蓖麻醇酸酯等。HLB值在12~18范围内,具有较强的亲水性质。
  本品外观为淡黄色油状液体或白色糊状物,易溶于水和醇及多种有机溶剂,具有较强的增溶及乳化性能(O/W型乳化剂)。

  8.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物
  本品又称波洛沙姆(poloxamer),最早由美国Wyandlotte公司生产,商品名普流罗尼(Pluronics)。根据共聚比例的不同,本品有多种不同分子量和HLB值的产品。分子量为4000~14000,HLB值为0.5~30。本品作为高分子非离子表面活性剂,具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能,但增溶能力较弱,主要由于大分子难以形成缔合胶束。波洛沙姆188作为一种O/W型乳化剂,是目前静脉给药乳剂中极少数合成乳化剂之一,用本品制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。
  一些常用乳化剂的HLB值列于表3—3。

表3-3 常用乳化剂的HLB值

乳化剂

HLB值

乳化剂

HLB值

阿拉伯胶

8.0

吐温20

16.7

西黄蓍胶

13.0

吐温40

15.6

月桂醇硫酸钠

40.0

吐温60

14.9

单硬脂酸甘油脂

3.8

吐温80

15.0

司盘20

3.8

吐温85

11.0

司盘40

8.6

卖泽49(聚氧乙烯硬脂酸酯)

15.0

司盘60

6.7

卖泽52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)

16.9

司盘65

2.1

聚氧乙烯400单月桂酸酯

13.1

司盘80

4.7

聚氧乙烯400单硬脂酸酯

11.6

司盘85

1.8

苄泽35(聚氧乙烯月桂醇醚)

16.9

波洛沙姆188

16.O

苄泽30

9.5

卵磷脂

3.0

西土马哥(聚氧乙烯十六醇醚)

16.4

蔗糖酯

5~13

聚氧乙烯氢化蓖麻油

12~18


  三、乳剂制备方法
  (一)相的准备
  制备乳剂的方法通常是在乳化剂存在下通过机械力将一种液体以微小液滴的形式分散到另一种液体中。常用的机械有匀乳器、胶体磨等。在实际生产过程中,乳化剂可预先加至油相中,也可预先加至水相中,或油、水两相交替加入乳化剂中。处方中的药物可根据其溶解性质分别加入水相或油相,需要加热溶解的物质,可取少量水或油先行溶解再与大量水相或油相混合,但混合过程中不得重新析出,挥发性药物或热不稳定性药物一般在临乳化前加入。在使用热能的乳化过程中,应注意保持两相温度相近。
  在灭菌温度下,乳剂中分散液滴的动能大大增加,同时乳化剂的HLB值可能发生变化,所以多数使用聚氧乙烯型非离子表面活性剂为乳化剂的乳剂不能耐受灭菌。对于要求严格无菌的乳剂,应对所有原材料灭菌后使用,在生产过程中注意防止染菌。

  (二)乳化方法
  1.转相乳化法
  先将O/W型乳化剂在油相中溶解或熔化,然后在缓慢搅拌下以细射流方式将预热的水相加入热的油相中,随着水相体积的增加,连续相从油相转变为水相,这种方法即为转相乳化法。在该体系的相变过程中,当仅向溶解有乳化剂的油相加入少量水时,体系从乳化剂的增溶油溶液转变成乳化剂-油-水液晶,此时的连续相从油转变为乳化剂,在继续加水稀释时,则形成由乳化剂及水组成连续相、油分散其中的凝胶状乳剂,进一步加水则水成为连续相,最终得到0/W型乳剂。因此转相乳化法成乳的基本过程为:增溶→液晶→凝胶状初乳→O/W型乳剂。
  如果在操作中,油相的比例一直大于水相且选择W/0型乳化剂时,该法也可用于W/0型乳剂的制备。如果按上法将油相加入水相,则是W/0型乳剂向W/0型乳剂的转化过程。
  在转相乳化法中,乳剂的稳定性和液滴大小与表面活性剂的HLB值及用量有关。例如,在同等乳化剂用量下,仅用吐温60(HLB=14.9)乳化液体石蜡,液滴大小约在12μm,而用吐温60和司盘60混合乳化剂,将HLB值调整至11~12,则可得到粒径几乎小于1μm的微乳,其稳定性也自然提高。

  2.PIT乳化法
如前所述,聚氧乙烯型非离子表面活性剂的HLB值在温度的影响下可发生改变而导致乳剂的转相,因此利用温度对乳剂的转相作用,在转相温度进行乳化,可得到比较理想的乳剂。该法的制备原理可以用图3—1说明。

    

  图3-l中的体系是由5%壬基酚聚氧乙烯(86)醚、47.5%环己烷和47.5%水构成,在高于相转变温度(约为55℃)时,形成W/0型乳剂,在低于相转变温度时则形成O/W型乳剂,而体系处于相转变温度时的油-水界面张力最低,因此,在该温度进行乳化,可得到非常细小的分散液滴,从该温度冷却即形成O/W型乳剂,加热则得到W/0型乳剂。
  对于O/W型乳剂的制备,最适乳化剂的PIT值应高于乳剂贮存温度20~60℃;与之类似,对于W/O型乳剂,PIT值应低于贮存温度10~40℃,这样的乳剂在放置期间就不易发生转相。

  3.交替加液乳化法
  将乳化剂先行在适宜液相中溶解或熔化,再交替加入少量同温油相和水相直至两相液体全部加完,这种方法尤其适合于油相比例高的O/W型乳剂的制备。

  4.连续式乳化法
  在高效匀乳器及适宜乳化剂存在下,直接将预热好的油相和水相及处方成分按配比加入乳化设备中乳化即得。

  5.低能乳化法
  从以上所述可以看出,这些乳化方法均伴随大量的能耗过程,要适当降低能耗同时又保证有相同的乳化效果,就是低能乳化解决的问题。低能乳化是指仅对相体积较小的分散相和相近体积的连续相加热,而以未加热的连续相为稀释剂的方法。未加热连续相的多少可能对液滴大小产生影响,在过量的情况下,可能由于“初乳”液粘稠度过大、稀释时不均匀造成粒径增加,也可能因大量乳化剂的增溶作用而使粒径减小。

  (三)乳剂制备的后处理
  1.乳剂的均质
  均质的目的是为了进一步减小液滴粒径和增加均匀度,如果在乳剂处方中已存在足量的乳化剂,即在分散相表面积继续增加时,乳化剂分子仍然能够在分散的液滴表面形成稳定界面膜,则均质过程不对乳剂的稳定性发生损害。但如在确定乳化剂用量时未考虑均质后的表面积,则在均质过程中,特别是在乳剂温度随机械温度升高时,由于增加了粒子的碰撞动能,有可能使分散的粒子重新聚集。


  2.乳剂的灭菌
  除一些能够耐受灭菌温度的乳化剂如卵磷脂、豆磷脂、胆固醇以及波洛沙姆外,一般都不能进行湿热灭菌。特别是聚氧乙烯型非离子表面活性剂的PIT值普遍低于湿热灭菌温度,即使用能够耐受灭菌温度的乳化剂制备的乳剂在灭菌时也应保持一定的振荡,以防止液滴的凝聚(见第十六章:注射剂生产新设备)。
对于必须进行灭菌的乳剂,除注意无菌无尘操作外,在某些情况下可以采用间歇灭菌法,例如在60~80℃、每次30min进行灭菌操作,但不得用于注射。

  3.乳剂的冷却
  在制备乳剂过程中常采用加热操作,如前述转相乳化法和PIT乳化法,冷却过程应避免急剧冷却,一般以间歇式冷却或连续式缓慢冷却为宜,以免油相受冷突然凝结或乳剂中组分析出。在冷却中也不宜高速搅拌,以防止液滴聚集。


  四、乳剂的稳定性
  1.乳剂的破坏
  乳剂的不稳定形式包括分层或乳析(creaming)、聚集(aggregation)或絮凝(flocculation)和聚结(coalescence)。
  (1)分层 分层是由于分散的液滴的动力学不稳定性引起的液滴上浮或下沉的现象,发生分层的乳剂的浓度在上层和下层变得不均匀,例如O/W型乳剂在分层时。上层的油滴浓度比下层要高得多。分层的乳剂并未真正破坏,经振摇后仍然可恢复均匀。
  (2)聚集 聚集是分散液滴之间由于范德华力而相互絮凝在一起,但液滴仍保持原有大小的现象。发生絮凝的乳剂还可以再分散,但絮凝的乳剂有可能加速分层过程和进一步聚结。
  (3)聚结 聚结是絮凝的液滴互相合并长大的不可逆过程,在该过程中乳化剂界面膜破裂,液滴聚结导致液滴粒径增加,数量减少,乳剂被破坏,是直接影响乳剂稳定性的过程。

  2.乳剂破坏速度过程
  乳剂破坏速度过程通常分为两个阶段,首先是分散液滴互相接近,絮凝或聚集在一起(絮凝速度过程),但液面界面膜并未破裂,然后两液滴间液膜破裂而聚结成较大液滴(聚结速度过程)。在破坏过程中必然伴随着液滴数量的减少,液滴大小分布曲线向大粒径方向移动。因此,测定乳剂中分散液滴数量或分布随时间的变化即可了解其稳定性。
  在分散相液滴数量很高时或者说对于浓的乳剂,液滴的数量变化可用下式表示:

                    

  式中,n0为起始分散液滴数量;Kc为液滴聚结速度常数;t为时间。
  由上式可知,在分散相比例较高时,乳剂的稳定性主要取决于聚结速度。在一般情况下,如果Kc在10-6s-1以下,乳剂较稳定,Kc大于10-3s-1时,乳剂则不稳定。
  对于稀的乳剂,液滴数量变化可用下式表示:

           

         

  式中,Kf为絮凝速度常数。
  式(3—10)表明,稀的乳剂的稳定性只与絮凝速度有关。絮凝速度常数Kf决定于液滴的粒径(R)及其扩散系数(D),并有:


    Kf=8лDR                (3—11)



  扩散系数是体系温度(T)和液体粘度(η)以及粒径的函数:

         

              

  式中,k为波兹曼常数。将式(3-12)代入式(3-11)可得:

 
  所以,由上式可知,温度升高,絮凝加快,而增加体系粘度则有利于乳剂的稳定。

  3.乳剂稳定性的测定
  作为一种非均相液体体系,乳剂的稳定性测定除采用留样观察法外,似乎没有非常合理的加速试验评价方法。象升(降)温度加速法、离心法、粒子分布测定及电导测定法都可能将优良的乳剂错误地看成是不稳定的乳剂。选择方法应结合乳剂类型、应用特点和应用方式等综合考虑,最好是与正常长期留样相比较得出二者的相关性。但对于试验样品,又往往不能接受这种费时的测试。
  (1)温度法 长期留样观察,通常是将样品置于-10℃,-4℃,室温,.37℃或40℃等温度下观察结果。如果样品能在37℃保存3个月不变化则可以认为其稳定。采用升温加速试验和Arrhenius公式外推乳剂的贮存稳定性并不可靠,因为乳剂的破坏不完全遵循该理论,特别是许多乳剂根本不能耐受高于55℃或60℃的温度。通过温度循环法,即周期性地改变贮存温度或可对其稳定性作出更快的判断。例如在-20℃放置1天,然后在50℃放置1天,循环3~4次,或在4~40℃循环6次等。能够耐受这种周期性变化的乳剂有较好稳定性。
  (2)离心法 离心法可以观察到乳剂的分层或沉降,确定不同离心速度下的沉降速度常数,根据离心力估计出重力,则可以对乳剂在自然重力条件下的分层或沉降作出判断。有人认为使用3750r/min的速度以10cm为半径离心5h,相当于自然重力作用下放置1年。也有使用超速离心(25000r/min)的报道,但过高的离心力可能产生在正常条件下不可能发生的影响。
  (3)电导法 该法对于估计W/O型乳剂的稳定性有较理想结果,因为W/0型乳剂在稳定时电导率很小,一旦发生液滴的破坏,电导率会有很大的改变。相反,对于O/W型乳剂,由于水相的基础电导值很高,很难反映出乳剂开始破坏时的变化。一种改良的方法是结合温度循环法进行导电率测定,作出加热-冷却-加热过程中的电导率变化曲线,如果在加热和冷却过程中得到的曲线的差异很小,则说明乳剂稳定。
  (4)粒子分布测定 采用显微镜法、库尔特计数器法、光散射法等多种方法都可以测定乳剂的液滴大小及粒子分布情况,并根据乳剂破坏速度方程计算相关速度常数,对不同处方乳剂进行稳定性比较。但粒子测定法只能建立在温度法或离心法的基础上。


  五、影响乳剂稳定性的因素
  (一)乳化剂及其作用机理
  1.形成界面膜
  乳化剂在乳剂形成中的重要作用之一就是在分散液滴表面形成界面膜,界面膜强度的紧密程度与乳化剂用量及结构有关。
  乳化剂浓度过低时,液滴界面不能达饱和吸附,不足以形成紧密界面膜,强度低。因此,要使乳剂稳定,必须加入足量的乳化剂。对于W/0型乳剂,因为乳化剂主要分布在油相并包围水分散液滴,故乳化剂的浓度应至少高于其在油相中的临界胶束浓度,并且随温度升高,乳化剂用量需进一步增加。大多数非离子W/0型乳化剂在水相中的临界胶束浓度都比较低,温度的影响不很显著。
  同系列乳化剂中直链结构的乳化剂能比有支链的乳化剂形成更紧密和更强的界面膜。亲水基团和亲油基团均大的乳化剂有更好的稳定效果。但对于需要在低温保存的O/W型乳剂.最好应用油溶性好的乳化剂,含支链烃基或含双键的乳化剂可能更适合这一要求。
  使用混合乳化剂能进一步降低界面张力,增加吸附量,形成更紧密的混合膜,界面膜强度增大。乳化剂与脂肪醇、脂肪酸和脂肪胺等一-些极性有机分子合用时有时也有同样效果。例如分别使用胆固醇或十六烷基硫酸钠均不能得到稳定的乳剂,但两者合用则可得到十分稳定的乳剂(图3—2a)。但以油醇替换胆固醇,与十六烷基硫酸钠却不能制得稳定乳剂,可能由于油醇分子中的碳氢双键造成链的扭曲,不能形成排列规整和紧密的膜(图3—2b)。乳化剂与乳化剂之间,或乳化剂与极性有机分子之间的相互作用可能是提高界面膜强度的重要原因,例如吐温20和司盘20合用时有络合物形成,山梨醇、氨基酸及盐等物质有时也有类似作用。


  混合乳化剂提高界面膜强度和紧密性有多方面的原因。据认为,在油溶性乳化剂(如司盘)和水溶性乳化剂(如吐温)混合时,油溶性乳化剂可增强膜中吸附分子的侧向相互作用。另外,乳化剂可在界面与水和油形成缔合结构的液晶,这种液晶具有胶态半固体性质,可以通过冷冻刻蚀电镜法观察到液晶作为第三相在油-水界面的形成,并以多层结构包围着液滴,从而比一般单分子膜更能抵抗局部机械压缩力。
  以高分子为乳化剂或稳定剂的乳剂的界面膜具有较高的界面粘弹性,膜的厚度大,非离子嵌段共聚物形成的界面膜厚度可高达50nm,这种膜不仅具有空间位阻作用和耐压缩能力,而且具有一定扩张性,在界面膜受损时产生修复作用。例如血清白蛋白作为O/W型乳剂的稳定剂时,乳剂的稳定性与血清白蛋白在油-水界面上膜的粘弹系数直接相关。同样,在制备W/0型乳剂时,油溶性乳化剂具有类似的作用。
  固体粉末用作乳化剂时,这些比分散液滴还小得多的粒子可同时被水和油所润湿,从而吸附在油水界面,同时通过液体的毛细管作用,固体粒子之间相互吸引而形成固体质点膜。
  当固体粉末吸附在油水界面时,界面张力与粉末的接触角之间有如下关系式:

                 

  式中,γso、γws、γow分别为固-油、固-水、油-水界面张力,θ为在水相方向的接触角。
  当θ<90o时(图3—3a),γso>γsw,固体粉末大部分处于水相,形成O/W型乳剂,这类固体粉末有碳酸钙、二氧化硅、各种碱土金属的碱式硫酸盐等;当θ>90o时(图3—3b),γso<γsw固体粉末大部分处于油相,形成W/O型乳剂,这类固体粉末有氢氧化钙、氢氧化锌、松香等;当θ=90o时,γso=γsw,则可形成两种类型的乳剂,但由于此时油-水界面面积变得最大,乳剂不稳定。

  2.降低界面张力
  乳化剂的另一作用是降低相界面的界面张力,例如在煤油-水体系中界面张力为49mN/m,加入少量波洛沙姆(3×10-4mol/L)可使体系界面张力下降到2.8mN/m,又如将油酸钠与氯化钠加到橄榄油-水体系,界面张力从4lmN/m降至0.002mN/m,体系可自动乳化。在使用混合乳化剂以及加入少量水溶性大分子、高级醇等时,可进一步提高其效率和效能。降低界面张力是形成乳剂并保持稳定的有利因素,但不是决定因素。有的体系有很低的界面张力,但若没有界面膜形成则不能形成乳剂或不能得到稳定乳剂。相反,一些含有高分子乳化剂的体系,尽管界面张力较高,但仍能形成稳定的乳剂。

  3.形成扩散双电层
  大部分稳定的乳剂的油水界面都存在有电荷和扩散双电层,在以离子表面活性剂为乳化剂时,吸附在界面上的乳化剂以非极性基团插入油相,极性基团处于水相,其界面电势更为明显。O/W型乳剂的油滴一般带负电,而W/O型乳剂的水滴一般带正电。当带有同种电荷的液滴接近时,电排斥作用将克服液滴间的范德华吸引力,使液滴分开。液滴吸附的乳化剂越多以及乳化剂的解离度越大,带电量则越大,阻止聚集的能力越强。有关扩散双电层的稳定理论可参见本章第三节。

  (二)处方组分对乳剂稳定性的影响
  1.油的种类及体积比
  不同的油与水形成的乳剂有不同稳定性,表面张力越小的油在水面七的铺展越容易,在形成O/W型乳剂时,分散的油滴越容易透过界面膜而相互聚集。所以油的碳氢链越长,非极性越强,则越不容易发生聚集。
  一般而言,形成乳剂的两相的体积相差越大,该乳剂越稳定。在不考虑乳化剂的效能时,油相所占体积比如小于26%,则容易形成O/W型乳剂;反之亦然,水相的体积比小于26%,则容易形成W/O型乳剂。O/W型乳剂与W/O型乳剂相比较,除乳化剂形成的界面膜的类型不同外,还有更明显的扩散双电层,故在相同条件下,O/W型乳剂比W/O型乳剂更加稳定,可能允许更高的油相比例。而W/O型乳剂中水相的比例应低于40%。

  2.添加剂与乳化剂的相互作用
  如前所述,如果在乳剂处方中加入一些水溶性高分子、脂肪醇、脂肪酸或脂肪胺等可以增强界面膜的强度和紧密性。因为这些添加剂大多本身具有一定的表面活性。例如,甲基纤维素的分子结构上具有大量羟基,也有大量碳氢链,因此,乳化剂和纤维素分子之间既可以通过羟基形成氢键,又可以由碳氢链产生疏水相互作用。有些添加剂不仅具有上述相互作用,也可能产生静电吸引,例如离子型表面活性剂可与蛋白质带电荷的氨基酸残基发生静电结合。

  3.粘度
  乳剂两相具较高粘度也是稳定的重要原因。分散液滴粘度高时,可减慢液滴的聚集;而连续相的粘度高时则可以阻止分散液滴的沉降并阻止液滴的布朗运动防止相互碰撞。在乳剂中常加入水溶性纤维素、多糖、蛋白质等增加连续相粘度,而对于油相的增粘有时可加入一些低熔点脂肪类或类脂化合物,但应注意,此类物质不宜过多,以免在室温贮存下析出反而破坏乳剂的稳定。另外,一些乳化剂本身就是高粘性材料,如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠等。

  (三)工艺因素对乳剂稳定性的影响
  1.温度
  乳剂制备时的温度接近PIT,有助于制得粒子小的乳剂,但乳剂的贮存温度应远离PIT,以免产生转相和增加液滴的碰撞机率,促使聚集。


  2.乳化设备
  乳化机械的剪切作用使两相分散,在分散过程中,剪切力同时又给已分散的液滴增加碰撞机会而易于聚集成大液滴,所以,应控制剪切速度,使分散速度大于聚集速度。当机械力过大时,则可能导致液滴粒子大小分布过宽。另外,剧烈的搅拌操作,也可能引入空气,形成大量气泡,因为乳化剂的存在不仅降低油水界面张力,也同时降低水-空气界面张力,使空气容易混入乳剂中。

 

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