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影响药物制剂稳定性的因素
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

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有哪些因素影响药物制剂的稳定性,是药品研究者及生产者最为关心的问题之一。药品的物理、化学性质不同,其稳定性的影响因素也不同,本节对影响药物制剂化学稳定性的一些常见因素进行讨论。
  一、处方因素

  制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键。处方环境中的pH、缓冲盐的浓度、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂、附加剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素。

  (一)pH值

  1.pH值与水解反应速率的关系
  (1)V形水解反应速率曲线
  处方的pH环境与药物水解速度密切相关。化合物的水解反应受H+、OH-催化而加速,称为专属酸碱催化(specific acid-base catalysis),或称为特殊催化。pH对速度常数的影响可用下式表示:

    k = k0 + kH[H+] + kOH[OH-]               (4—2)


  式中,k为水解速度常数,k0为水分子的催化速度常数;kH、kOH分别表示H+和OH-的催化速度常数。
当pH较低时,主要为酸催化,式(4—2)中的k0、kOH[OH-]忽略不计,则有:

lgk = lgkH-pH


  以lgk对pH作图为一直线,斜率为-1。当pH较高时,主要为碱催化,式(4—2)可写为:
 

lgk = lgkOH-lgKW + pH


  KW = [H+][OH-],为水的离子积,当温度为298.15K时,KW = 10-14,以lgk对pH作图为一直线,斜率为+1。所以整个lgk-pH的曲线理论上呈V字形,如图4—2。这也就是说,在理论上存在一个pH,使处方中的活性成分降解速度最小,这个对应于最小的反应速度常数的pH,定义为pHmin。

 


  一些药物的理论pHmin可以用以下的公式计算:

 

   

  (2)S形水解反应速率曲线

  当药物水解的同时还伴有酸碱解离时,其水解速率与pH值之间会出现S形曲线。如果用HS表示可解离的弱酸性药物,解离常数为Ka,于是有:

 

  FHS、FS-分别为共轭酸([HS])碱([S-])的反应分数;St = [HS] + [S-]。
  则:

   FHS = [H-]/([H+] + Ka)                (4—3)


FS- = Ka/([H+] + Ka)                (4—4)


dSt/dt = KHS[HS] + KS-[S-]                (4—5)


  KHS为共轭酸反应速率;KS-为共轭碱的反应速率。将式(4—3)、(4—4)代入式(4—5),得:

 


  所以总速度常数K为:

 

  

  如果弱酸性药物的pKa = 4时,pH与水解反应速率的关系见图4-3。

 

  
  当            

  
        

  当           



  (3)铃形反应速率曲线

  有一些化合物在某个pH时反应速率会出现最大值,整条曲线呈铃形。出现铃形,可能由于以下几种情况:
  ①药物是一个二级酸(H2A),而且各级电离产物的降解反应速度不同,如果HA-反应活性最大,则HA-增加,反应速率增加;HA-降低,反应速率也随之下降,从而出现铃形曲线。
  ②药物的降解反应是一个连续反应(A→B→C)。在一个连续反应中,其中有一步反应(一般为反应速率慢的一步)控制整个反应的速率。如果反应速率从A→B在一个pH范围,B→C又在另一个pH范围,而且A→B的速率由B→C(慢反应)的速率控制,这时即使只有一级解离的化合物,也会出现铃形。青霉素在3,6-二(二甲氨甲基)邻苯二酚催化下的水解速率曲线就是呈铃形,见图4-4。

 


  利用pH与反应速率关系图,可以观察到对某一药物最稳定的pH范围。另外,根据pH对反应速度常数图,可得出某一化合物在一定pH值时的反应速度常数,在反应级数已知的情况下,可求出相应降解量所需的时间

  2.广义酸碱催化

  除了[H+]、[OH-]会催化一些药物的水解反应外,一些广义酸碱也会催化药物的水解反应。能够给出质子的物质被称为广义酸,能接受质子的物质称为广义碱。药物受广义酸碱催化而水解,称之为广义酸碱催化(general acid-base catalysis)。
  例如为了使药物的pH稳定,常使用一些缓冲对如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等,但它们往往会催化某些药物的水解。如醋酸盐、枸橼酸盐催化氯霉素的水解。HPO42-对青霉素G有催化作用。因此在药物设计时应加以考虑,选择没有催化作用的缓冲系统,或者降低缓冲盐的浓度等。

  3.pH与氧化反应速率的关系

  药物的氧化也受pH的影响,这是因为失电子氧化反应的氧化还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明:

 


  根据Nernst方程:

 

 

  式中,Q代表醌,为氧化型;HQ代表氢醌,为还原型;E为实际氧化-还原电位;E0为标准氧化-还原电位;n为氧化型变为还原型获得的电子数目。由上式可见,氢离子浓度增加,则还原型不易变为氧化型,故还原型药物在pH低时比较稳定。如吗啡在pH4以下较为稳定,在pH5.5~7.0之间反应速度迅速增加。

  (二)溶剂

  不同极性的溶剂对降解反应速率的影响是不同的。不同极性的溶剂通过影响离子与离子间的引力,而影响降解速度。溶剂的极性常用介电常数ε或偶极矩表示。溶剂的极性增加,介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于15,这类溶剂不给出质子,与溶质的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。
  很多药物在非水溶剂中的稳定性比在水中的高,如苯巴比妥钠注射液;相反有一些药物,其水溶液却比非水溶液稳定,如环己烷氨基磺酸钠。这可以用介电常数来说明这种影响,溶剂介电常数与离子间的反应速度有如下关系:

 


  式中,k是反应速度常数;k´为常数;ε为介电常数;k∞为ε→∞时的反应速度常数;ZA、ZB为A、B两种离子的电荷。
  由上式可见,lgk与1/ε成线性。如果药物离子与进攻的离子电荷相同,例如OH-催化水解苯巴比妥阴离子,则ε增加,k增加。可以通过降低ε,使化合物的降解速度降低,所以可选用介电常数低的溶剂,以增加稳定性。如使用丙二醇(60%)可使苯巴比妥钠注射液的稳定性提高。相反,若药物离子与进攻离子的电荷相反,则ε增加,k下降,当降低ε时,反而使化合物的降解速度增加。

  (三)离子强度

  在处方中我们常常加入一些电解质、等渗调节剂、抗氧剂、缓冲对等。这些电解质的离子强度(ionic strength)对降解速度也会有影响,如下式所示:


  式中,k为降解速度常数;k0为溶液无限稀释时(I = 0)的速度常数;ZA、ZB为解离物所带电荷;I为离子强度。
  对于相同离子间的反应,如药物离子带负电,受OH-的催化,此时加入盐使溶液离子强度增加,则反应速度增加;如受H+的催化,当溶液离子强度增加,则反应速度降低。

  (四)表面活性剂

  一些易水解的药物,加入表面活性剂,可使其稳定性增加。这是因为表面活性剂可在溶液中形成胶束,形成了一种屏障,防止了OH-、H+等离子的进攻。但有时表面活性剂的加入会使稳定性下降,如吐温80使维生素D3的稳定性下降。故需经过实验,正确使用表面活性剂。

  (五)基质和赋形剂的影响

  处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也产生影响。例如硬脂酸镁和硬脂酸钙能与乙酰水杨酸形成相应的乙酰水杨酸镁和乙酰水杨酸钙,从而使阿司匹林制剂的pH上升,溶解度增加,分解速度加快。所以选用阿司匹林片的润滑剂时,以选用滑石粉或硬脂酸为宜。

  
  二、非处方因素

  除了制剂的处方以外,外界因素与制剂的稳定性也有密切的关系,如温度、光线、空气、湿度等。而且这些非处方的因素也是药品管理部门考察药品稳定性的主要条件。制剂对温度、光线、空气、湿度的稳定性,在一定程度上代表了制剂的内在质量。而且我国对各类新药申报材料,都要求申报详细的有关药品及其制剂对光、温度、湿度的稳定性数据。药品对外界因素的稳定性的情况,对其工艺条件的确立,包装设计等都很重要。

  (一)温度

  温度是外界环境中影响制剂稳定性的重要因素之一。一般来说,温度升高,药物的降解速度增加。如前所述,温度对降解速度的影响可以用Van´t Hoff规则及Arrhenius指数定律来说明。
  在制剂的制备过程中,一些工艺需升高温度,如灭菌、加热溶解、干燥等,应注意制剂稳定性的变化,特别是生物制品,对热非常敏感。可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥、无菌操作等新工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。必要时应对制剂提出低温保存的要求,以确保其安全、有效。

  (二)光线

  光是一种辐射能,辐射能量的单位是光子,光子的能量与波长成反比,光线波长越短,能量越大,因此紫外线更易激发化学反应,使药物分子活化而分解。对光敏感的药物很常见,如二氢吡啶类、喹诺酮类、吩噻嗪类药物、氢化可的松、核黄素、吗啡、可待因、肾上腺素等,都会因光照而产生降解反应。
  对于光敏化合物,在制备中应避光,还可通过改进处方工艺来提高其对光的稳定性。可采用的主要方法有:处方中加入抗氧剂,包衣材料中加入遮光剂,包装上采用避光技术,如棕色玻璃包装,棕色水泡眼包装等。

  (三)湿度和水分

  水是化学反应的媒介。对于固体制剂而言,空气中的水分可在固体表面形成膜,分解反应在此发生。如微量的水能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄青霉素的分解。降解反应的速度与环境的相对湿度成正比。
  药物对湿度的敏感性取决于其临界相对湿度(critical relative humidity),化合物的临界相对湿度越低,对湿度越敏感。所以对于一些化学稳定性差的药物,易水解的药物,如口服头孢类抗生素、氨苄青霉素等,应该在处方中避免使用吸湿性辅料,在加工中尽量不使用水,必要时还应该对加工环境中的相对湿度进行控制。包装可选用铝塑包装等密封性好的材料,以提高药物制剂的稳定性。

  (四)空气

  空气中的氧气常常是药物制剂不稳定的重要原因,特别是对一些易氧化的药物,氧气会加速药物的氧化降解。空气可进入制剂容器空间,或溶解在处方溶剂中,从而影响药物的稳定性。
  对于易氧化的药物可以通过采用真空包装、通入C02、N2、使用非水溶剂、加入抗氧剂、协同剂等来提高化合物对氧的稳定性。
  一些抗氧剂本身是强还原剂,如亚硫酸盐可首先被氧化,消耗空气中的氧,而保护主药不被氧化。另一些抗氧剂是链反应阻化剂,能与链反应中游离基结合,中断反应。协同剂能增强抗氧剂的效果,如枸橼酸、酒石酸、磷酸。在加入抗氧剂时要考虑抗氧剂是否与主要活性成分有药物相互作用。

  (五)金属离子

  制剂在加工过程中通过容器、溶剂及加工工具等可能会带入一些微量金属离子,这些金属离子也会对药物的稳定性产生不良作用。金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。例如0.0002mol/L的铜离子能使维生素C氧化速度增加1万倍。主要机制为缩短氧化的诱导期,增加游离基生成速度。
  对于易氧化、水解的药物应该选用高纯度辅料,避免使用金属器具及工具,必要时可在处方中加入金属离子螯合剂,如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等来增加药物制剂的稳定性。

 

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