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经皮离子导入给药系统
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

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一、概述
  (一)经皮离子导入法的发展

  经皮离子导入给药系统(transdermal iontoplaoretic drug delivery system)是利用外加电场将药物离子或带电荷的药物分子由电极定位导入皮肤或粘膜,进入组织或血液循环的一种给药方法。经皮吸收治疗系统因给药后不受胃肠道pH、酶、食物和消化液等的影响,已引起人们的高度重视,但普通被动扩散经皮吸收主要适用于一些分子量较小,有适宜油/水分配系数的药物。通常认为分子量大于800~1000的药物经皮吸收可能有困难,特别是大分子的多肽和蛋白质类药物,它们分子量较大,又经常带有电荷及具有较大水溶性,所以普通被动透皮吸收对它们来说已达不到有效治疗浓度。近年来人们将离子导入技术(inotophoresis)用来促进肽类、蛋白质和一些无机、有机离子及某些中性分子的吸收。
  离子导入法已有100多年的历史。早在1747年Pivati即首次提出利用电流增加荷电药物对浅表组织的渗透的构想,1802年Rossi着手进行用电流将汞导入体内的实验;1883年Fabre-Palaprat报道了从皮肤导入碘化钾,并在尿中测出了碘离子的实验结果;1859年Richardson在动物体内成功地导入了麻醉药物;1888年Bocaleri与Masserri等先后证实了直流电流在离子导入中的作用,1898年Morton第一部论述皮肤离子导入的专著出版,从此离子导入技术研究进入科学化和系统化的新阶段。1902年Leduc正是利用该技术成功地将士的宁和氰负离子导入家兔体内,取得了预期的药理和毒理效应;1921年Inchley使用锌电极在麻醉猫的舌头上导入硫酸阿托品,5~10min后颅自主神经完全麻醉。1936年Ichihash应用离子导入技术治疗多汗症状取得成功,开创了其临床治疗用之先河,1959年Cibson和Cook给病人导入毛果芸香碱增加出汗来诊断胆囊纤维变性症。以后人们又陆续进行了一些局部麻醉药物、血管紧张素、金属离子和甾体化合物等的离子导入研究。
  随着透皮给药系统的不断发展,离子导入技术的研究日趋增多,目前其已成为迅速发展的研究领域之一。用于全身性疾病治疗的透皮给药系统是其近20年来发展的主流,普萘洛尔、美多心安、氧可酮、双氯灭痛、维拉帕米、硫酸沙丁胺醇、血管加压素、胰岛素、促甲状腺素释放激素等100多种药物的离子导入经皮给药均有报道。我国对经皮离子导入技术的研究亦已开展,有人研究了氮酮对炎痛喜康和5-FU离子导入的影响,及胰岛素离子导入对糖尿病大鼠血糖的影响。
  为了使离子导入技术更有效地应用于临床医疗实践,人们对离子导入技术的基本原理、影响因素、电流、电极等均进行了广泛深入的研究,这些研究对促进离子药物,特别是一些大分子药物如多肽和蛋白质的离子导入经皮吸收具有重要的指导意义。

  (二)离子导入给药系统的优缺点

  离子导入给药系统和其它途径给药相比,具有许多优点,概括起来主要有:

  (1)可以把药物直接导入病灶部位,并在局部保持较高的浓度,因而特别适用于浅表的病灶,例如皮肤、粘膜、眼、耳等部位。也有用离子导入法增加药物在深部组织和脏器的浓度,使之高于皮下注射、静脉注射时浓度的报道。

  (2)避免非肠道(注射)给药治疗的危险和不便,消除了口服给药吸收和代谢的个体差异。

  (3)离子导入法不损伤皮肤,无疼痛或胃肠刺激症状。

  (4)避免了首过效应而使疗效增强,特别适用于半衰期短的药物,对于胃肠道易降解及酶解的药物特别适合。

  (5)起效快(时滞小),药效强,它的渗透有时可比普通被动扩散透皮吸收大几十倍甚至上百倍,从而使多肽及胰岛素等大分子的经皮给药成为现实,大大拓展了传统经皮给药治疗系统的使用范围。
 
  (6)离子导入法可很好地借助电流控制药物的释放速度及释放时间,由于它可以按治疗需要程序输入药物,从而减小了过量和剂量不足的可能性。用离子导入机体的药物在体内具有较长的保留时间,其作用的持续时间亦较长。

  (7)简化了治疗,使病人具有很好的顺从性。必要时可立即停止输入药物而迅速终止治疗。
  离子导入的缺点是药量消耗大,实际导入的药量小,又无精确的计算方法,它还不能完全代替口服或注射用药。和传统的经皮给药系统相比,其装置要复杂得多,研究开发及生产成本相对较高,对药物的电化学稳定性要求高,金属电极溶解产生的金属离子进人皮肤引起的毒性问题也应考虑。另外可能还涉及药库的粘性不够,pH值不易控制,还不能很好地针对各种不同皮肤阻抗递药,用药后皮肤出现斑点等。

  二、离子型药物的渗透选择性及其转运通道

  (一)渗透选择性

  人的皮肤由类脂(15%~20%)、蛋白质(40%,大多为角蛋白)和水(大约40%)组成,其等电点介于pH3~4之间,即在生理条件下,皮肤带有固定的负电荷,在一定意义上皮肤相当于一种离子交换膜。由于皮肤的净负电荷密度对阴离子转运产生静电势差屏障,因而阳离子较阴离子更易通过皮肤。离子价数也影响通过皮肤的难易。在电场作用下,阳离子与皮肤中荷负电的蛋白质相互作用,对于一价阳离子来说,这种作用很弱,足以被电场破坏,易于通过皮肤;而对于多价阳离子,这种作用力较大,故难于通过皮肤,同时多价阳离子与皮肤负电荷结合后,可能改变皮肤的有效电荷密度,进而改变皮肤的渗透选择性。溶液的pH、离子强度也能引起皮肤固有电荷密度的改变,从而影响皮肤的渗透选择性。

  (二)转运途径

  药物透皮有三种途径:①通过细胞内途径;②通过细胞间脂质途径;③经由皮肤的附属器如毛囊、汗腺、皮脂腺组成的支路途径。皮肤附属器虽然仅占皮肤面积的0.1%,但这些孔道对电流通过具有最小的阻力。对于离子导入而言,离子主要通过支路途径,其中又以汗腺开口最为重要,关于这点已经被有色离子导入实验所证实。用高锰酸钾、美蓝等进行离子导入后,在皮肤上可见到点状染色,这些色点恰与皮肤汗腺导管排泄孔的位置一致。用131I在健康人体上进行直流导入,然后在皮肤上作放射线自动显影,131I微粒在照片上所显示的位置与皮肤汗腺排泄管位置也相同,充分说明汗腺开口是药物离子进入机体的门户。
  其次,皮脂腺管口也可能有部分离子通过,但由于皮脂腺管内的疏水绝缘性质,导电性较差,皮脂腺管口不是主要途径。
  汗腺管开口与皮脂腺管口的直径约为0.048~0.5mm,足以容纳一般大小的离子,但人体不同部位的汗腺和皮脂腺数量不一,大小也有差别,例如人体前臂、手、胸、膝下部每10cm2的汗腺个数分别为514、924、304.和640不等。因此离子导入选择的部位不同,效果可能会产生差异。
  Wahlerg等研究发现,Na+、Hg2+能被动扩散穿过豚鼠没有毛囊或皮脂腺存在的部位;Sharata证明Hg2+、Ni2+能够在角蛋白小体内被动扩散。这些事实提示不是所有离子都通过支路途径,有些离子可能通过细胞间质转运。特别是皮肤水合后,该通道有可能变得更重要。
  在离子导入的情况下,虽然加在皮肤上的电流很小,但是孔道处电流密度可以相对较高,这种较高的电流密度可能引起皮肤组织结构改变,影响皮肤成分的分子排列,从而使皮肤的渗透性发生一定的变化,形成新的人工支路(shunt),形成离子转运的通道。例如皮肤角质层中的角蛋白是α-螺旋结构的多肽,在电场作用下多肽发生翻转形成平行排列,邻近的偶极之间相互排斥形成孔道,小分子和离子通过孔道,中和偶极矩,从而导致肽类和蛋白质分子渗透性增加。Guy等研究发现,在一定温度条件下,角质层细胞间脂质发生从凝胶态到液晶态的相转变,即细胞间脂质产生了新的缺损,更利于离子通过,从而支持了人工支路的观点。

  三、离子导入促进药物离子经皮渗透机理

  药物离子导入的渗透过程可简单地分成三个步骤:①药物从系统中向皮肤的传递;②药物从皮肤向毛细血管转运;③药物全身处置并发挥药效。离子导入使药物透皮的促进作用与该过程中的电场因素、电渗因素及由电场引起的皮肤性质的变化有关。

  (一)电场力的作用

  皮肤的角质层系由不导电的角蛋白、脂质及导电的附属器组成。角质层下的细胞外液和血液含有电解质,具有良好的导电性。当皮肤上加有电压时,主要在角质层两侧产生电位差,以此提供药物离子通过皮肤转运的动力。也就是在电场作用下,离子型药物通过导电性通道转运进入皮下微循环系统,中性分子不受这种电场力的直接作用。

  (二)电渗流作用

  在一个荷电的多孔膜上加一定电压,则膜两侧液体将产生定向移动,这种现象称为电渗。如前所述皮肤就是一个荷负电的多孔膜,因而在离子导入过程中,也产生电渗现象。在溶液与膜之间的相界面处存在迁移数的不连续性,出现浓差极化现象,形成诱导渗透压。此外,在皮肤上加压后,由于皮肤的渗透选择性,水化阳离子将比水化阴离子获得更多的动量,在阳离子移动方向引起净体积流。这两种作用的综合结果称为电渗流。
  电渗流具有方向性,与皮肤的电荷、电极极性、转运分子的性质有关。当pH大于皮肤等电点时,皮肤荷负电,电渗流方向与电流方向一致,从阳极到阴极,电渗流有利于中性分子的阳极转运,不利于中性分子的阴极转运。而对于阳离子,电渗流有利于它的阳极转运,并且与电场作用方向一致,具有协同作用,流量比率增加最大;电渗流不利于它的阴极转运,并且与电场的负性作用一致,故阳离子不能在阴极转运。对于阴离子,当阳极转运时,电场作用为负性效应,而电渗流作用为正性效应,如果离子分子量小,电渗流作用小,不足以抵消电场的负性作用,流量增加的比率为零;如果是大的阴离子,电渗流作用将很大,足以抵消甚至超过电场作用,流量增加比率不为零。当阴极转运时,电场作用为正性效应,电渗流作用为负性效应,它将抵消一部分电场作用引起的流量增加。
  当pH小于皮肤等电点时,皮肤荷正电,电渗流反向,从阴极到阳极,电渗流情况正好相反。对于中性分子,电渗流转运机制起决定性作用,但对于可解离分子,情况十分复杂,必须综合考虑电渗流作用与电场作用的方向和大小,决定离子导入流量增加比率。正是由于电渗流和电场的相互作用,造成了阴、阳离子流量增加的不对称性,对于荷负电的皮肤来说,阳离子流量增加大于阴离子流量增加。电渗流的大小与皮肤净电荷密度、电解质离子强度和粘度、电场强度有关,同时也与溶质分子大小有关,大分子物质,电渗流影响显著。

  (三)电场诱导导致皮肤通透性增加的机制

  在离子导入通道的讨论中已经提到了这种可能的情况。由于电场诱导引起皮肤结构的改变,从而形成可逆性的渗透孔道,增加药物的渗透性。关于电场诱导引起皮肤渗透性增加的机理,人们已经提出了几种相关的理论。

  (1)融发通道机制,该理论就是指前述角质层中的α-角蛋白在电场作用下排列改变,导致皮肤通透性增加。

  (2)除了电场力和电渗流作用外,电场的存在使得角质层形成可逆性孔穴,电子孔穴效应是又一种离子导入的作用机制。

  (3)高电荷密度引起膜局部的电化学挤压,导致膜变薄,产生膜的结构改变(如脂质疏松),形成孔道。

  (4)皮肤结构本身的不完整部位,在电场作用下形成孔道而降低活化能。

  (5)闸门机制,皮肤中磷脂的极性区作为电偶极,在外电场作用下,重新取向,形成孔道。
电流施加的时间和强度,决定了孔道形成的大小、数量及其可逆性。一般地电渗流作用相对于电场力的作用来说是比较小的,然一旦皮肤通透性增加,电渗流的作用将变得非常显著。于是有人认为离子导入增加药物透皮吸收,是上述几种作用的综合效应。

  四、药物渗透动力学

  离子经皮给药的原理,可用瑞典化学家Arrenius于1887年所创立的电离理论加以说明。电解质在水溶液中离解为带电荷的离子,电解质溶液中阳、阴离子的总数相等,在溶液中通过直流电时,阴离子在电场作用下向阳极移动,阳离子向阴极移动。某些大分子有机化合物在水溶液中呈胶体微粒状态,由于自身或基团解离而带电荷,或者吸附溶液中的离子而呈带电状态,在电场中,这些带电胶体微粒便向异性电极方向移动。因此,离子经皮给药是利用直流电场(或低频脉冲电场)作用和电荷同性相斥异性相吸的特性,使药物离子或带电胶体微粒进入人体。
  离子导入使用直流电源以保证电流方向的恒定,同时通过周期性阻断的方式使产生脉冲。调整脉冲周期、频率和强度即可以使电流通过电解质溶液时,离子发生定向及一定速度的运动。为了定量表达经皮离子导入药物穿透皮肤的渗透过程,大多数研究者尝试使用Nernst-Plank流量方程。假定皮肤是一在一定电场影响下的均匀膜,其稳态流量方程为:

 

  式中,下标i是指溶质中的第i个离子,电场强度Er = -dФ/dx;J为流量;D为扩散系数;Z为电荷数;F为法拉弟常数;C为离子的浓度;R为气体常数;T为绝对温度;x为膜厚度。
Inada等在研究磺胺异瘅唑的经皮离子导入时假定荷电分子的渗透不依赖它种离子,则离子渗透时的稳态流量可用Goldman方程表示:

 

  式中,Z是电荷数;Er是透过皮肤的电压差(假设皮肤厚度为一定值);D是扩散系数;K是分配系数;C0是药物浓度;L是皮肤的厚度。
  被动扩散经皮渗透符合Fick扩散定律即:

 

  上述两方程为离子导入时的稳态流量和被动扩散时的稳态流量,二者促进比率为:

 

  五、影响离子导入传递药物的因素

  与其它给药途径类似,经皮离子导入传递也受到多种因素的影响,具体包括以下几方面,并与被动扩散透皮吸收相比较(表23—3):


表23—3影响药物皮肤吸收的因素


 被动扩散
 经皮离子导入
 
药物因素
 药物的脂溶性、分子量、溶解度、浓度、分配系数、扩散系数
 药物的脂溶性、分子量、溶解度、浓度、pKa、pI与解离性质、药物离子的迁移性、电导性、离子价数
 
制剂或体系因素
 赋形剂/剂型作用
 缓冲盐、离子强度、pH、电流密度、通电时间、直流电与脉冲直流电、电极选择
 
促进方法
 前体药物、脂质体、药物络合物、促进剂
 双重促进
 
皮肤因素
 病变皮肤/正常皮肤、皮肤水合、种族、年龄、性别、部位、药物在皮肤中的结合、代谢和降解
 皮肤阻抗、种族、年龄、部位、药物在皮肤中的结合、代谢和降解
 

  (一)药物因素

  1.药物的解离性质

  离子导入的速度与药物离子的价数成反比。一般说来,导电性能愈好的离子化药物,其通过电流作用导入皮肤的效果也愈强。在相同浓度下,一价离子较多价离子在电场中迁移更快,有更好的渗透效率。但是当溶液中存在缓冲盐或其它盐离子时,这些离子对电流的竞争作用将减弱药物的透皮效果。离子强度愈大,在电场中移动速度愈大,阻滞作用就愈强。与药物电荷相同的离子以及那些能够渗透进入皮肤的相反电荷的离子阻滞作用最大,所以在选择导入用溶液时应尽量减少缓冲盐的使用。实验发现,离子导入给药的实际效果往往低于理论估计,这与皮肤组织中不可避免地存在钠、氯等竞争性离子有关。同样,同时进行二种以上离子型药物导入也是不可取的。

  2.药物浓度

  根据Nemst-Planck方程,药物浓度与流通量成正比,然而由于电流并非全部由药物离子转运的,皮肤中的小分子和缓冲液的离子也参与电荷转运,故在药物浓度与流量之间并非总是严格遵循正比关系。用131I作半透膜(新鲜蛙皮)直流电导入实验发现,131I溶液浓度愈高,其透过也愈多,两者呈线性关系。同样,维拉帕米的离子导入在1~50mg/ml浓度范围内,药物导入量与浓度之间具有良好的线性关系。而当离子强度为0.25mol/L,精氨酸加压素(AVP)浓度从0.01增加到0.08mol/L,其通透量增加9倍;如果离子强度减至O.06mol/L,浓度同样增加8倍,通透量却增加16倍。对于一些在水中溶解度很小的药物,只要该药物在其它溶液中(如乙醇)能够解离形成离子以及提高溶解度,也可使用这些溶剂。盐酸佐布他明在60%乙醇中的导入速度就比在水中提高一倍。
  离子导入选用高浓度的药液,这是离子导入系统的普遍原则。但是对于具体选择每种药物溶液的浓度时,除应考虑溶液的离子总数、溶液的导电率外,还要注意下列问题:①剧毒药或刺激性较大的药物,不宜盲目追求高浓度;②药物的酸碱性太强时,易造成皮肤的化学烧伤,因而药液浓度不能太高;③贵重药物的浓度也不宜偏高,否则会造成浪费。目前临床应用的药物浓度一般为1%~10%左右。

  3.药物的分子量

  由于药物的离子导入系通过皮肤的微孔进行,药物分子大小必然产生影响。随着分子量增加,药物的渗透量降低。正是由于电场对皮肤的作用,使得皮肤的通透性增加,一些大分子物质如胰岛素(Mw = 6000)才得以通过。然而药物分子量进一步增加,即使加大离子导入的电流密度,药物也不可避免地被皮肤截留。药物分子量与离子导入流量之间的反比关系已为一些带负电的氨基酸及其N-乙酰化衍生物和三肽等离子导入结果所证实。

  4.药物的脂溶性

  药物的脂溶性对药物的离子导入也有一定的影响。对一系列n-链烷醇和n-链烷酸的离子导入实验表明,随着药物脂溶性增加,药物的经皮渗透下降。

  (二)离子导入的影响因素

  1.pH

  pH对离子导入系统的设计至关重要,对于具有一定pKa或pI的药物而言,pH直接影响药物的离子化程度。如盐酸利多卡因在pH5时有最大程度的解离,溶液低于该pH值,则药物处于分子状态。又如透明质酸酶在pH5.2的水溶液中导入量最大;纤维蛋白溶酶在pH8.6的水溶液中导入量最大;多肽和蛋白质在等电点时导入效果最差,在等电点以上时次之,在等电点以下最佳。如脉冲电流对胰岛素的导入实验表明,胰岛素在偏离其等电点的酸性溶液中(pH3.6),其透皮速率最高为324.2±37.4µU/(cm2·h),在pH7.4的溶液中其透皮速率降至143±27.8µU/(cm2·h),而在pH接近其等电点(pH5.3)时,胰岛素的透皮速率最低,为78.4±21.9µU/(cm2·h)。所以,可根据需要,调节pH使药物在阳极或阴极导入皮肤。
  选择弱酸盐药物较强酸盐更有利于离子导入,这是由于它们对溶液的pH具有一定的稳定作用而减少氢离子的转运。三种药物的盐酸盐和琥珀酸盐离子导入速度和电流效率的比较见表23—4。


表23—4  应用不同盐对药物导入的影响

药物
 盐
 导入速度

µg/(cm2·h)
 电流效率
 
维拉帕米
 盐酸盐
 40
 0.4
 
维拉帕米
 琥珀酸盐
 88
 0.8
 
甲氧戊脉安
 盐酸盐
 55
 0.5
 
甲氧戊脉安
 琥珀酸盐
 110
 1.0
 
环丁甲羟氢吗啡
 盐酸盐
 140
 2.1
 
环丁甲羟氢吗啡
 琥珀酸盐
 297
 4.4
 
   电流效率为导入离子携带电流量与溶液全部离子携带电流量之比率

  由于一价阳离子较易转运,对于多数解离的药物,应选择合适的pH使得药物以一价阳离子的形式存在。

  2.缓冲盐与离子强度

  与药物离子相比,缓冲液中的小离子的转运速率更高,与药物离子竞争从而减小其转运效率。例如离子强度从0.06增加至0.5mol/L时,AVP渗透量减小了9/10。应当指出,缓冲盐的引入是为了维持离子导入过程中药液的pH恒定,因而是必须的。特别是当离子导入过程中单纯由药物产生的离子浓度不足以产生适宜电流时,外加缓冲盐更为重要。对于以电渗效应为主的中性药物分子的离子导入,外加电解质是绝对必须的。总之,盐离子的加入必然产生两种相反的作用效果,药物的通透量与盐浓度之间的关系呈倒u型曲线,开始时呈增加趋势,而后则指数式下降。在电极和皮肤之间加一离子交换树脂膜可消除盐所造成的负影响。有人利用大的两性离子作为缓冲盐消除这种负效应的实验已取得成功,该盐的pKa=7.4,在生理条件下与药物竞争电流的能力大大下降。

  3.电流和电压

  根据法拉弟定律,施加的电流强度与药物的流量成正比。通常电流大透入的流量也大,但当电流增加到一定值后,可能对皮肤产生刺激甚至烧伤,所以选择电流或电压时应考虑以下准则:①电压和电流足以提供预期的渗透速度;②对皮肤不应产生任何有害作用,包括对皮肤渗透性的不可逆改变;③流量和所用的电流和电压间应有定量关系;④实验中电流和电压应恒定等。用苯甲酸、丁酸、AVP、维拉帕米、盐酸吗啡进行电离子导入研究发现,药物透入流量与所用电流大小呈正比关系。地塞米松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、水杨酸钠、苯甲酸盐、普萘洛尔的通透量也随电流增加而增加。与药物浓度情况类似,电流与流量之间的关系有时也会不完全呈线性。例如有人曾对131I进行半透膜导入实验,发现离子流量与电流强度的对数呈现二次抛物线关系。实际应用时,使用恒定的直流电流密度一般限制在0.6mA/cm2(人体皮肤痛阈为0.5mA/cm2)。随着电极面积增加,所能耐受的电流强度也相应增加。由于电流作用,离子导入时皮肤温度会有所增加,这也是增加药物渗透的一个方面,温度(T)与离子渗透性(V)之间的关系可由下式表示:

 

  4.通电时间

  通电时间也有一定的限度,通电时间太长,导入的药量并不随时间的延长而增多,相反,还会相对减少。用131I进行半透膜导入实验,发现在通电15min内导入量随时间的延长而明显增加,但再延长通电时间,导入量不再增加,而且逐渐减少。这种现象在阳极导入时更为明显。原因是皮肤在电流作用下产生了极化效应。在恒定持续电流条件下,通电时间一般限制在30min。

  5.连续直流电流与脉冲直流电流

  为了解决皮肤极化问题、提高电流强度以及延长通电时间,近来许多研究建议使用脉冲直流电流代替连续直流电流。由于脉冲电流的输入过程中存在间歇时间,角质层这一生理“电容器”出现“充电”和“放电”过程,在“放电”阶段可消除极化效应。采用脉冲电流并选择适宜的脉冲电流强度和频率可降低阻抗。脉冲频率的选择随药物种类、电压、电流强度变化,脉冲电流的各种参数可用图23—20加以说明。

 


  纵轴上A代表使用的电流强度(mA),B/C值称为开/关比,即电流通过时间与电流中止时间比值;D是循环周期,即开、关各一次所需时间;D的倒数即为脉冲频率,表示每秒钟内开/关循环的次数。例如,开/关比为1:1,频率为2000Hz的脉冲电流表示每秒内有2000次开关循环,每次循环持续1/2000s或0.5ms,即极化时间与去极化时间之比是1:1(0.25ms:0.25ms)。类似地,对于开/关比为4:1或8:1、频率为2000Hz的脉冲电流,极化时间与去极化时间之比为0.4ms:0.1ms或O.444ms:0.056ms。最佳的开/关值随使用的脉冲频率变化,理想的脉冲电流应保证每次循环开始时,皮肤不应残余有上次循环极化的影响。

  6.电极的选择与设计

  电极是离子导入系统的重要组成部分,只有在电极上不断发生氧化 - 还原反应时,离子导入才能得以实现,然而由此带来的几个方面的问题应加以考虑。如前所述,离子化药物在导入皮肤时的有效性受到外来其它离子的影响以及决定于药物离子相对于其它离子在电场中的迁移速度。虽然在离子导入过程中可以预先尽量减少外来干扰离子的存在,但是,电流的不断通过不可避免地在阴极发生氧化反应而产生新的离子如氧离子和钠离子。同样在阳极电会发生还原反应产生氧氧根离子或氯离子,从而带来新的干扰离子,这些阳离子和阴离子分别干扰阳离子药物和阴离子药物的皮内转运,同时体系的pH也会因此而改变,为克服由pH改变而导致的药物离子化程度及皮肤刺激性问题又要求体系中必须加入适当的缓冲盐离子,这样就使得外来离子干扰程度进一步加大。此外药物在电极上的降解有时也会存在。通过仔细选择阳极或阴极材料和药物反离子,可以显著减少新生外来离子的干扰。表23—5的例子说明了电极选择以及与电极相应的盐离子选择的意义。


表23—5  电极材料及药物反离子对离子导入效率的影响

实验
 药物

(盐)
 阴极材料
 氧化反应
 溶液pH
 导入效率%
 
最初
 最终
 
1

2

3
 LiCl

LiNO3

LiCl
 Pt

Ag

Ag
 H2O→2H++1/202+2e-

Ag→Ag++e-

Ag+Cl-→AgCl+e-
 5.9

5.9

6.5
 2.6

4.3

6.2
 20.2

28.5

36.7
 

  在使用Pt电极导入LiCl实验中,因为水的氧化电位低于Pt,故溶液中主要发生水的氧化反应,生成的氢离子不仅使pH下降,加上氢离子比锂离子有更高的电迁移性,竞争电流的结果使锂离子的导入效率较低(20.2%)。
  当以Ag为阴极导入LiNO3时,Ag的氧化电位较水低,氧化反应主要在电极上发生,生成的Ag+进入皮肤后即与体液中Cl-结合生成沉淀,溶液pH有所下降,Li离子的导入效率提高至28.5%。不过,如果实际应用该配对系统,可能使皮肤变色。
  采用Ag电极和LiCl配对在导入过程中使溶液中立即生成AgCl沉淀,无论对pH、皮肤均无影响,导入效率提高至36.7%。根据这些实验研究结果,选择电极对的基本原则是,在电极上产生的新离子应能够与药物反离子结合而且不再释出。一般情况下选择的电极是Ag/AgCl此类可逆性电极。
  在不能选择适宜的电极及配对反离子时,也可采用其它一些方法来减少新生离子的影响。例如,加入缓冲溶液以避免pH的剧烈变化,但这种方法将降低药物离子的导入效率。另一种方法是用盐桥把阴极与药液隔开,但在长时间导入及低浓度药液导入时,盐桥对药液的离子竞争仍然很明显。采用选择性的离子交换膜隔离阴极可以减轻阳离子对阳离子药物的竞争,效果优于盐桥。同时离子交换膜的引入使得药液与缓冲液分开,从而阻止新生离子进入药液及皮肤,药物也不会发生降解反应。
  关于电极设计的最新研究是所谓的AREP(alternating reverse electrode polarity)技术。和传统的离子导入情况不同,该设计采用双电极导入,即两电极轮流导入药物,具体结构如图23—21。金属电极与药物溶液分别置于由具有一定孔径的微孔聚合物膜分隔的两室内,将pH=8带负电的胰岛素溶液贮于两工作电极的药库中,当电流通过时,阴极作为工作电极将胰岛素分子导入皮肤,同时产生OH-,使阴极药库pH增加,此时阳极产生H+,使阳极药库pH下降,由于微孔膜只允许小分子通过传导电流,带负电的胰岛素只能留在药库内,从而有效地解决了药物的降解问题。在较短时间内,电流网路改变,原来的阴极变为阳极,原来的阳极变为阴极,电极反应正好相反,因而可使体系的pH保持不变。

 

 

  (三)皮肤因素

  1.皮肤的阻抗

  皮肤在电流作用下形成的极化现象,会阻碍药物的导入。极化效应来源于皮肤的导电性质。皮肤角质层由富含脂质的角质细胞组成,导电性能主要与组织的含水量有关,含水量愈高,导电性愈强。活组织的含水量约在70%左右,是电的良导体,而角质层含水量仅20%,是电的不良导体。电流通过角质层时,角质层则产生阻抗。当使用连续直流电流时,在角质层中即出现极化作用,其结果类同电容器,出现电荷的贮存,形成极化电流。这种极化电流与直流电流的方向相反,当极化电位达到一定强度后,就明显地排斥药物离子向异性电极移动。通过改变电流的输入脉冲频率,使皮肤在产生极化后有足够的时间去极化,可有效地解决皮肤阻抗问题。

  2.药物与皮肤结合、代谢和降解

  由于皮肤是一带负电的膜,阳离子药物可与其发生结合而降低药物的导入效果。例如水杨酸酯无论是体外还是体内导入,都发生代谢。

  (四)经皮吸收促进剂

  经皮吸收促进剂对药物的渗透增强作用已经得到了充分的实验证明,促进剂预处理与离子导入技术合用不但会减小皮肤刺激性,而且发挥双重促进效果。有人研究了盐酸多巴丁胺在用十二烷基硫酸钠(SLS)处理皮肤前后流量的变化,方法是将负极置含SLS的供给池溶液中,在0.5mA/cm2下将皮肤处理20min,结果渗透量增大近150%,如果用单纯离子导入将皮肤处理2h,只能增加流量50%。5-FU经皮渗透研究发现,Azone预处理皮肤能使5-FU的透皮速率增加8倍,离子导入增加24倍,而用Azone预处理后进行离子导入时,5-FU的透皮速率增大46倍,是单纯离子导入的2倍,可见Azone预处理与离子导入具有协同作用,可提高药物的渗透效果。分别用Azone和油酸预处理,结合离子导入炎痛喜康等药物的实验结果也说明了促进剂作用与离子导入之间存在协同性。此外,超声波技术与离子导入也有协同性。

  六、离子导入系统的组成及常用装置

  (一)离子导入系统的组成

  经皮离子导入系统的关键组成包括:一只递药电极,一只回流电极,两电极均与皮肤接触,两极间有一电源,它们之间的电流驱动一个合适的带电药物分子离开递药电极进入皮肤。其中递药电极含药物离子,回流电极含生理相容性盐类如NaCl。阳离子药物的传递要求将药物置于阳极贮库中,阴离子药物置于阴极贮库中(图23—22)。

 


  (二)离子导入法常用装置

  1.体外实验研究装置

  在离子导入研究中,运用体外试验装置研究的目的是选择适宜的电极材料、电流强度、电压等。
  目前常用的是双电极系统,以下列举的几种都是在普通循环扩散池的基础上改进而成(图23—23)。装置A分为予室和受室两部分,扩散面积1.77cm2,搅拌速度和温度分别由电磁搅拌器和恒温水浴控制。在予室和受室分别插入铂丝电级,予室为阳极,受室为阴极,但其极性也可根据需要逆转。这种装置进行离子导入时电极位于皮肤的两侧,和在体试验不同。如将Franz扩散池的予室一分为三,两侧插入电极,这样电极就位于皮肤同一侧(装置B)。

 

  装置C与A的区别主要在电极设置。由于选用面积较大的皮肤样品(约7cm2),使之有一定面积皮肤外露在扩散池接合部的周围,用导电胶把铝箔构成的回路电极与外露皮肤角质层粘贴在一起,外露皮肤的内侧(即内皮)用聚乙烯薄膜覆盖以免与电极接触,导入电极置于予室溶液中。该装置与实际使用离子导入系统基本接近。还有一种比较复杂的四电极系统(装置D),两根参比电极紧靠皮肤,来测量皮肤两侧的电势差,从而提供离子导入过程中电势变化的信息。

  2.在体实验研究装置

  设计离子导入系统时,应对其安全性、有效性、方便使用等多种性能予以全面考虑。一般而言,为了患者能够自我给药,离子导入系统的体积和重量应尽可能袖珍化。以钮扣电池为电源和以导电胶为导电极既可以减轻体系的重量及体积,又可以保证电极与皮肤的紧密接触,在体研究时常将工作电极埋于药物贮库中制成贴膜,如人生长激素释放因子(GRF 1—44)含44个氨基酸,分子量5039.8,制成5cm2的含有不锈钢电极贴膜为阳极,阴极采用刺梧桐树脂埋上不锈钢电极,电流密度为0.17mA/cm2,具有较好的渗透效果。常见的离子导入装置有如下几种:

  (1)Powerpatch系统为一10cm×7cm的贴膜,所有的组成包括两电极、药库、电池等均安置其上,且贴膜上还施用了压敏胶,因而极易使用。Powerpatch使用3V或9V的钮扣电池,提供的直流电强度为0.2~0.4mA,适用于多肽及蛋白质的离子导入。

  (2)Phoresor系统以9V电池为电源,提供恒定的直流电流导入地塞米松磷酸钠治疗急性或亚急性炎症,同时它还可用于导入盐酸利多卡因而达到局麻效果。有人对Phoresor稍加改进,用于在家兔体内导入胰岛素。

  (3)Drionic系统已获FDA批准投放市场,在短时间内就受到了患者和医生的欢迎。Drionic以电池提供的很低的电流驱使毛果芸香碱进入皮肤,激动汗腺,增加出汗,尔后去除该装置,代以另一贴膜,通过颜色变化分析汗液的化学成分,进而诊断胆囊纤维变性症。

  (4)Panoderm装置系爱尔兰的伊兰(Elan)制药公司开发的一种可配戴在手腕上的手镯型透皮给药器,由三个主要部分组成:电源、控制电路以及复合于带有电极的药室中的所谓电经皮药物吸收系统(electro-transdermal drug absotption systerm,ETDAS)。通过程序控制可使各种药物精确、安全地从系统中释出。特殊的药室组成、结构及选用适合的电流可有效地减小皮肤阻抗。由于该系统体积很小,可象手表一样配戴,使用Panoderm系统不仅具有高效、安全的等点,而且还特别灵便、舒适。

  (5)笔形离子导入系统(图23—24)形状如钢笔大小,可有效地释放阳离子药物盐酸苯海拉明以治疗局部的皮肤症状,如昆虫叮咬等。药物从导电胶制成的阴极进入皮肤,电流经由使用者的身体经铝制外壳(阳极)形成回路。

 

 

  3.离子导入装置的发展

  与过去相比,现在的离子导入装置无论是外观形状及大小,还是其安全性或重现性方面都有了显著改善。第一代的离子导入装置仅靠电池提供恒压,电极递药量与电流和时间有关,随着皮肤阻抗的变化而存在较大的递药量差异,高阻抗的皮肤通过低剂量的药物,反之亦然,并且递药部位在离子电渗过程中很容易发生电灼伤,如已经商品化的Phoresor及Powerpatch可提供恒定的直流,由于皮肤在持续的电场作用下容易极化,极化电场与外加电场方向相反,削弱了外加电场的有效电流,使得一些药物的电渗效率随着电渗的进行而下降。为了防止极化,现在设计用脉冲离子导入法(Pulsed D.C.Inontophoresis),电流以微秒或毫秒的间隔交替断通,当电流通时,带电分子在电渗作用下通过皮肤,而在皮肤尚未极化之前,电流即断,使皮肤有时间去极化,以此理论为基础设计的电渗装置有高级去极化脉冲离子电渗系统(advanced depolaring pulse iontophoresis systems,TPIS)等,新型离子导入系统大大提高了药物导入效率,从而为大分子药物的经皮吸收展现出极其广阔的应用前景。

  七、离子导入系统应用举例

  目前研究最多的是将离子电渗技术应用于多肽和蛋白质类药物的透皮给药。蛋白质和多肽类药物均系亲水性大分子,几乎不能通过皮肤角质层的亲脂性屏障。因此,长期以来,这类生物活性物质经皮给药的可行性一直被人们怀疑。直至离子电渗技术引入透皮吸收领域才使大分子量蛋白质或肽类药物经皮吸收并产生全身治疗作用的设想可能实现。透皮给药可以避免这类药物的生物降解,延长作用时间。离子电渗较好地克服了这类药物带电、亲水性、分子量大难以透过皮肤的局限。实验的药物有:

  (1)胰岛素 胰岛素含51个氮基酸,分子量约6000,给糖尿家兔直流电离子导入14h,电流0.4mA,药物成功地导入并透过皮肤,血药浓度达治疗水平,4h达到峰值,降糖效果显著。

  (2)精氮酸 - 血管加压素(AVP) AVP是一种具有氨基酸序列结构的9肽激素,分子量为1084,等电点为10.9,半衰期短,药效强,溶液中的分子大小约为16×10-8mm。远小于皮肤毛孔汗腺的孔径(0.2×10-2~1×10-2cm)。依靠浓度梯度为驱动力的被动扩散几乎不能进行。研究表明,被动扩散时(无毛小鼠腹部皮肤,无TPIS处理),带正电荷的加压素分子皮肤渗透率极低[0.94±0.62ng/(cm2·h)],时滞为9.12±1.06h,周期性应用TPIS后,时滞减少至小于0.5h,加压素的皮肤渗透率提高100倍『1780±25.0ng/(cm2·h)]。

  (3)促甲状腺素释放激素(TRH) TRH为三肽,分子量362,pKa为6.2,是第一个用离子电渗增加其透皮吸收的多肽。它仅需微量就可以产生药理作用,而注射给药开始时的高血药浓度常会带来不良反应。无论解离TRH或其中性分子的电渗流量均比被动扩散大得多,稳态流量与电流强度成正比。

  (4)促黄体生成素释放激素(LHRH) LHRH正常分泌具有节律性,通过电流控制的透皮给药可以模拟这种节律性。对13名志愿者低电流密度电渗Lenprelide(LHRH的同类物,分子量1269,作用为LHRH的30倍),血中黄体化激素有明显的升高。

  八、促进皮肤渗透的几种其它导入技术

  (一)电致孔导入

  电致孔导入(transdermal drug delivery by electroporation)是采用脉冲电场暂时地及可逆地增强细胞及组织膜的渗透性,从而有助于药物分子的迁移。它是迄今现有给药技术中尚未论述,但在许多场合下却十分有效的促渗方法。对现有被动式给药及主动式离子导入经皮给药不能或不够理想的场合(如蛋白质及肽类大分子治疗系统)或难以采用传统透皮给药方法的药物,均具较大的潜在优势。
  电致孔导致皮肤渗透性增加的确切机制仍在继续研究中。有人认为电致孔作用位于角质层细胞间的双层类脂(主要由酰基鞘氨醇、胆固醇和脂肪酸组成),在施加电脉冲时,发生上述类脂分子的定向排列,从而形成含水孔,增加了皮肤渗透性,一旦脉冲电场去除,类脂分子立即重新恢复原来的无序排列,从而关闭通路,导致暂时渗透性增加的可逆现象。虽然这种作用也存在于离子导入实验中,但其效能远不及电致孔技术。实验证明离体人体皮肤电致孔可使三种极性分子(电荷在-1~-4之间,分子量略大于1000)的透皮流量较被动扩散增加4个数量级而达到每小时每平方厘米微克水平,这正是众多药物透皮给药需要的剂量。类似的实验结果在动物体内试验中也已观察到。实验用电脉冲τ=1.0~1.3ms呈指数衰减,脉冲电压≈10~100V,频率为每5s1次,持续1h。
  由于电致孔法有可能使那些不能采用传统透皮给药技术的药物成为透皮给药的候选药物,使透皮给药这一先进给药方式更具普遍意义。电致孔这一崭新技术的研究与开发正日益受到国内外药学界的关注。

  (二)超声波导入

  超声波导入(transdermal drug delivery by phonophoresis)利用超声波促进治疗药物的透皮吸收。该方法1954年首次用于氢化可的松的透皮给药,以后逐渐得到了广泛的研究,为药物经皮吸收提供了又一促进方法。
  体外研究表明,超声波导入法可促进抗生素、蛋白质类药物、甾体类药物、烟酸酯类药物、布洛芬、吲哚美辛等多种药物的经皮渗透。超声波导入在体实验研究表明超声波可促进可的松渗透猪皮,用该技术给予抗生素可用于治疗皮肤病。大分子药物如干扰素、胰岛素、α-糜蛋白酶原等也可用超声方法达到局部经皮给药的目的。有人用治疗范围1MHz超声波对大白鼠、豚鼠透皮给以D-甘露醇、菊粉及毒扁豆碱,体内可以检到迅速分布的D-甘露醇及菊粉,在应用毒扁豆碱后,血液中胆碱酯酶相应减少。临床试验证明超声波对促进3%炎痛静乳膏经皮吸收用于治疗软组织损伤十分有效。
  超声波促进药物经皮吸收的机制目前还不十分清楚。有人认为它可使微粒在平衡位置发生振动,通过机械的或热紊乱的方式导致组织结构功能上的改变。最近的理论则认为超声波能影响角质层的通透性,其产生的辐射压在此起了决定性的作用。超声波导入的透药量与它的频率及强度有关,普遍的情况是频率或强度增加,药物的渗透能力也相应增加。通常选用的频率为20kHz~10MHz,强度为0~4W/cm2。为防止皮肤损伤,超声波的强度和频率均应维持较低水平,最佳频率为O.5~1.5MHz,最佳强度为2~4W/cm2。此外,和连续输入相比,脉冲输入是一种更为有效的增加药物经皮渗透的方式,它在较高强度时也不致产生刺激性,脉冲方式通常是2~3min通,10~20min断。
  超声导入法具有经皮吸收系统普遍具有的优点,和离子导入法相比,其药物渗透皮肤的深度为5cm,远远大于离子导入法1cm的水平。离子导入通常必须通电20~30min,而超声导入法只要1~10min。超声导入还可以完全消除一般透皮给药所出现的时滞。大白鼠给予菊粉或D-甘露醇后,3~5min(1.5W/cm2持续波或3W/cm2脉冲波)超声后,1~2h药物的透过量是其对照组的5~20倍。超声波导入毒扁豆碱后,开始1h就能显著增加对胆碱酯酶的抑制作用,而对照组给药后2h也无抑制作用。尽管超声波对人体有害,但采用合适的强度、频率及时间,即可安全、有效地促进药物的经皮吸收。

  (三)激光皮肤导入

  激光皮肤导入(transdermal drug delivery by laser)是将皮肤反复(>100次)暴露于激光中可使皮肤的渗透性增加100倍以上,由此发展了激光促进药物经皮转运技术。其方法是使用足以除去角质的脉冲激光,选定波长、脉冲宽度、脉冲能量、脉冲数和脉冲重复率在用药皮肤处除去角质。但不显著损伤表皮层。研究人员使用氩和氟混合物发生的193nm强烈短脉冲辐射准分子激光,较好地控制了剥离皮肤的深度和程度,可以认为激光能促进药物经皮渗透的机理是去除了角质细胞对药物的屏障作用。

  九、离子导入系统发展展望

  离子导入系统的研究开发,对药物经皮吸收治疗系统的深入发展起了极大的推动作用,给经皮吸收制剂注入了新的活力。一方面它为象肽类和蛋白质这些大分子药物经皮吸收并产生全身治疗作用的设想成为现实提供了极为有效的手段,同时与被动扩散透皮给药相比,离子导入法无论在渗透速率还是剂量控制方面均有显著改善,体内外结果相关性好。基于离子导入技术的最新研究成果,我们可望在不久的将来在以下几个方面取得突破:

  (1)离子导入系统有效性大大提高

  随着离子导入系统的不断改进,药物导入效能逐渐增加,以TPIS为代表的新一代离子导入装置的问世,加上双工作电极系统的提出,必然使离子导入效率提高到一个新水平,从而加快包括大分子药物以及某些普通被动扩散不足以发挥全身治疗作用的小分子药物的经皮离子导入系统实用化的进程。

  (2)离子导入系统的小型化

  离子导入系统向小型化袖珍式方向发展趋势日渐明朗。以Panoderm为标志的集装饰与医疗于一体的手表式离子导入系统的研制成功,是该系统发展的一个里程碑。

  (3)离子导入自动反馈系统

  Chien等设计使用一个可调节的脉冲经皮离子导入给药系统,根据治疗要求改变药物的传递速率。有人预计不久的将来会有程序化的键盘式高级经皮离子导入系统出现。受此启发,科学家们又提出了非侵入性的以离子导入技术收集皮肤内信息并进而反映体内药量,再自动反馈调节另一药物离子导入系统的大胆构想。也许在21世纪将会有这种用于治疗糖尿病的自动反馈式复合离子导入系统面世。

  (4)提高局部治疗药物效果

  离子导入法能提高药物在皮肤内的浓度,这一结果对某些要求发挥局部疗效的药物很有意义。Keisler等已从理论上说明了离子导入与普通被动扩散时药物在皮肤内的分配情况,这一假设已经由体内试验中药物在角质层中的浓度结果得到证实。由于皮肤的贮库效应,离子导入技术在局部治疗中的应用已受到高度重视。
  总之,离子导入系统在药学及化妆品领域日趋发展。它已被FDA批准作为诊断和治疗局部疾病的方法,尽管离子导入技术还受到生物利用度和长期安全性方面的挑战,但随着人们对药物和皮肤的物理化学和生理物理学特性的深入了解,已经显示出强大生命力的离子导入经皮给药系统必将会有很大发展。


 

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