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几种PEG化蛋白药物的介绍
作者:蛋白质药…|多肽药物…|同位素楼    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2011-7-9          ★★★【字体:

中国药学人才网 

蛋白质(含多肽)类药物主要包括酶。 细胞因子等一些具有特殊功能的蛋白质。其 疗效不仅取决于蛋白特定的化学结构,而且 还取决于其特定的空间结构,因此可以通过 基因工程或化学修饰等手段部分或全部解决 此类药物的缺陷。

    聚乙二醇(PEG)是最常用的一种修饰 剂,其毒性小、无抗原性、具有良好的两亲 性,且生物相容性已获FDA认可。当蛋白 类经PEG修饰后,修饰剂的许多优良性质 也会随之移植到修饰蛋白中去。PEG修饰的 蛋白类(亦称蛋白的PEG化)包括PEG与 蛋白质与多肽类药物的物理结合物和化学修 饰物,可大大改善蛋白类药物的一些性质。 此类药物PEG化后的改变包括:增加溶解 度;免疫原性降低或消除;被水解酶降解的 可能性减小;被肾脏清除的速率降低;药物 体内分布和动力学参数的改变;稳定性的提 高;增加蛋白药物的治疗指数,扩大临床应 用等。

    蛋白质类药物的PEG化一直是药学领 域研究的热点之一。经过30多年的研究探 索,PEG修饰现已成功应用于蛋白药物,国 外多家公司研制的PEG一天冬酰胺酶、PEG一 腺苷脱氨酶和PEG-干扰素a等近十个药物 已经批准应用于临床。

    下面介绍几种PEG化的蛋白药物及其 应用。

    PEG化干扰素

    a-干扰素是治疗慢性丙型肝炎(CHC) 的核心药物。尽管采用连续用药48周,每 周3次,一次3MIUa-2b干扰素的方案,其 持续抗HCV效果仍很差,仅为13%~19%。 采用分子量为40ku的树状PEG修饰a-2b 干扰素。使其在体内维持峰浓度的时间提高 了七倍,清除率下降了10%,分布容积下降 了25%,由此,治疗CHC的给药方案可改 为一周1次。由于PEG化干扰素a独特的 药动学特点和安全性,在治疗CHC的多项 大型临床研究中显示出比普通干扰素a更好 的疗效。目前,PEG干扰素a联合利巴韦林 已被证明是治疗CHC的最佳疗法。

    PEG化肿瘤坏死因子α

    肿瘤坏死因子α(TNF-α)具有较强的 生物活性,对多种肿瘤细胞有细胞毒作用。 然而,由于TNF-α体内半衰期较短,需要 频繁和高剂量地用药以获得理想的抗肿瘤效 果。但是,TNF-α还有较严重的副作用,例 如,组织发炎和损伤、抑制胃的排空等。经 PEG修饰的TNF-α能提高抗蛋白酶解作用, 在体内8小时后仍可保持70%左右的活性; PEG 5000 TNF-α(每只鼠1500 IU)与普通 TNF-α(每只鼠 3000IU)相比只有相同的疗 效。

    PEG化 L一天冬酰胺酶

    在国外L一天冬酰胺酶(L-ASP)早就用 于急性淋巴性白血病和淋巴肉瘤的治疗。但 L-ASP有各种毒副作用,如肝损害、胰腺 炎、中枢神经损伤、降低凝血因子的合成。 此外,L-ASP在治疗过程中约20%-30%的 患者会发生致命的过敏反应。同时,L-ASP 在体内半衰期仅有20小时,患着必须每天 服用。以上不利因素,极大地限制L-ASP 在临床上的应用。PEG-L-ASP适用于对天 然 L-ASP过敏的成人急性淋巴细胞性白血 病和黑色素瘤的治疗。PEG-L-ASP在被 FDA批准用于治疗恶性淋巴瘤的 l期临。来试 验研究表明,与未 PEG化的 L-ASP相比, PEG-L-ASP的免疫原性降低了;曾对L- ASP会产生过敏反应的患者在使用PEG-L- ASP过程中未发生过敏反应;同时,PEG- L-ASP体内半衰期达到两周,临床使用剂量 从10000~250001U/m2降低到5000-80001U/m2 。

    PEG化白介素一2

    白介素一2(IL-2)是一种淋巴细胞活 素,具有数种免疫调节功能。它能促进T淋 巴细胞增殖,并激活淋巴因子激活的杀伤 细胞(LAK cell),是目前免疫疗法中重要 细胞因子,可以作为肿瘤和感染性疾病的 物。在血浆中有个量被糖基化的IL-2,现 由于生物技术的迅猛发展使得IL-2大量 产已成为可能。可是通过大肠杆菌来源表达 的人源化重组IL- 2未被糖基化,其水溶性 非常有限。因而临床治疗方案必须采用长周 期、高剂量静脉注射,结果导致患者体内产 生抗IL-2抗体,极大地降低了疗效。采取 PEG 化方法对rhIL-2进行了化学修饰 PEC-rhIL-2不仅改善了水溶性,缩短了临 床治疗周期,减少了用药剂量,而且使其免 疫原性降低至0.l%-l%,从而使患者体内产 生抗体的几率变小。(中国医药报 第82期)

link:http://www.healthoo.com/A8/200406/A8_20040616134901_182545.asp

聚乙二醇

系列产品无毒、无刺激性,具有良好的水溶性,并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等,在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。

 1. PEG-400最适合来做软胶囊。由于PEG400为液体、它具有与各种溶剂的广泛相容性,是很好的溶剂和增溶剂,被广泛用于液体制剂,如口服液、滴眼液等。当植物油不适合作活性物配料载体时,PEG则是首选材料。这主要是由于PEG稳定、不易变质,含有PEG的针剂被加热到150摄氏度时是很安全、很稳定的。此外还可以同高分子量的(PEG)相混合而且其混合物具有很好的溶解性和良好的与药物相容性。

  2. PEG-1450,3350最适合来做膏剂、栓剂、霜剂。由于较高的水溶性和较宽的熔点范围,PEG1450,3350单独使用或混配可以制出保存时间长和符合药物与物理效果要求的熔点变化范围。使用PEG基质的栓剂比用传统的油脂基质刺激性小。
  3. PEG-4000,6000,8000用于片剂、胶囊剂、薄膜衣、滴丸、栓剂等。
  由于在制片的过程中,PEG的可塑性和它可提高片剂释放药物的能力,高分子量的PEG(PEG4000、PEG6000、PEG8000)作为制造片剂的粘合剂是很有用途的。PEG可使片剂的表面有光泽而且平滑,同时不易损坏。此外,少量的高分子量的PEG(PEG4000、PEG6000、PEG8000),可以防止糖衣片剂之间粘接合与药瓶之间粘接。
  4.胞融合技术主要采取聚乙二醇


工业级的聚乙二醇性能和应用如下:

  1 、聚乙二醇系列产品可用于药剂。相对分子量较低的聚乙二醇可用作溶剂、助溶剂,分散剂、 o/w 型乳化剂和稳定剂,用于制作水泥悬剂、乳剂、注射剂等,也用作水溶性软膏基质和栓剂基质,相对分子量高的固体蜡状聚乙二醇常用于增加低分子量液体 PEG 的粘度和成固性,以及外偿其他药物;对于水中不易溶解的药物,本品可作固体分散剂的载体,以达到固体分散目的, PEG4000 、 PEG6000 是良好的包衣材料,亲水抛光材料、膜材和囊材、增塑剂、润滑剂和滴丸基质,用于制备片剂、丸剂、胶囊剂、微囊剂等。
  2 、 PEG4000 、 PEG6000 在医药工业中作为赋形剂,用作栓剂、膏剂的制备;造纸工业中用作涂饰剂,增加纸张的光泽和平滑性;在橡胶工业中作为添加剂,增加橡胶制品的润滑性和塑性,减少加工过程中的动力消耗,延长橡胶制品的使用寿命。
  3 、聚乙二醇系列产品可作为酯型表面活性剂的原料。
  4 、 PEG-200 可作为有机合成的介质及有较高要求的热载体,在日用化学工业中用作保湿剂、无机盐增溶剂、粘度调节剂;在纺织工业中用作柔软剂、抗静电剂;在造纸与农药工业中用作润湿剂。
  5 、 PEG-400 、 PEG-600 、 PEG-800 用作医药及化妆品的基质,橡胶工业与纺织工业的润滑剂和润湿剂。 PEG-600 在金属工业中加于电解液可增强研磨效果,增强金属表面的光泽。
  6 、 PEG-1000 、 PEG-1500 在医药、纺织、化妆品工业中用作基质或润滑剂、柔软剂;在涂料工业中用作分散剂,改进树脂的水分散性、柔韧性,用量为 10-30% ;油墨中可提高染料的溶解能力,降低其挥发性,在蜡纸和印台油墨中尤其适用,也可在圆珠笔油墨中作调节油墨粘稠度用;在橡胶工业中作分散剂,促进硫化作用,用作炭黑充填料的分散剂。
  7 、 PEG-2000 、 PEG-3000 用作金属加工铸模剂,金属拉丝、冲压或成型的润滑剂及切削液,研磨冷却润滑抛光剂、焊接剂等;在造纸工业中用作润滑剂等,也用作热熔粘合剂,以增加快速的再润湿能力。
  8 、 PEG-4000 、 PEG-6000 在医药、化妆品工业生产中用作基质,起调节粘度、熔点的作用;在橡胶、金属加工工业中用作润滑剂、冷却剂,在农药、颜料工业生产中用作分散剂、乳化剂;在纺织工业中用作抗静电剂、润滑剂等。
  9 、 PEG8000 在医药、化妆品工业生产中用作基质,起调节粘度、熔点的作用;在橡胶、金属加工工业中用作润滑剂、冷却剂,在农药、颜料工业生产中用作分散剂、乳化剂;在纺织工业中用作抗静电剂、润滑剂等。
  物化性质: 密度 1.125 ;熔点 -65°C ;折射率 1.458-1.461; 闪点 171°C
  指标/品种 外观 熔点 PHWFHG 平均分子量 粘度 羟值
  PEG-200 无色透明 -50±2 6.0-8.0 190-210 22-23 534-590
  PEG-400 无色透明 5±2 6.0-8.0 380-420 37-45 268-294
  PEG-600 无色透明 20±2 6.0-8.0 570-630 1.9-2.1 178-196
  PEG-800 白色膏体 28±2 6.0-8.0 760-840 2.2-2.4 133-147
  PEG-1000 白色蜡状 37±2 6.0-8.0 950-1050 2.4-3.0 107-118
  PEG-1500 白色蜡状 46±2 6.0-8.0 1425-1575 3.2-4.5 71-79
  PEG-2000 白色固体 51±2 6.0-8.0 1800-2200 5.0-6.7 51-62
  PEG-4000 白色固体 55±2 6.0-8.0 3600-4400 8.0-11 25-32
  PEG-6000 白色固体 57±2 6.0-8.0 5500-7500 12-16 15-20
  PEG-8000 白色固体 60±2 6.0-8.0 7500-8500 16-18 12-15
  PEG-10000 白色固体 61±2 6.0-8.0 8600-10500 19-21 8-11
  PEG-20000 白色固体 62±2 6.0-8.0 18500-22000 30-35 -
  贮 存:本品无毒、难燃,可按一般化学品运输规定办理,贮存于干燥、通风处,避免阳光照射和雨淋。

生物化学

细胞工程中普遍认为聚乙二醇(PEG)分子能改变各类细胞的生物膜结构,使两细胞接触点处质膜的脂类分子发生疏散和重组,由于两细胞接口处双分子层质膜的相互亲和以及彼此的表面张力作用,从而使细胞发生融合,从而形成杂种细胞,培养该杂种细胞(细胞质杂种)可以获得一些特殊的杂种植株


 

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