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蛋白质、多肽类药物缓释制剂研究进展
作者:蛋白质药…|多肽药物…|同位素楼    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2011-7-9          ★★★【字体:

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随着生物技术的高速发展以及多肽、蛋白质类药物的不断涌现,生物技术与生物制药企业的发展也日趋全球化。生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发出可供临床应用的多肽、蛋白质、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。然而,生物技术药物的基本剂型只是冻干剂。为此,药学研究人员现已从以下两方面着手研究开发更加方便合理的给药途径和新制剂:(1)埋植剂和缓释注射剂。(2)非注射剂,如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔给药、口服和透皮给药剂型等。其中,缓释生物技术药物的注射制剂,是很有应用前景的新剂型。目前除已上市的能缓释1~3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂外,其它几百种正在接受FDA审评。本文主要介绍有关缓释制剂方面的研究进展。 多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发,从发展过程及剂型看,主要分为埋植剂和微球注射剂两类。 一、埋植剂 1.细棒型埋植剂埋植剂外形为一空心微型细棒,一头封闭,另一头开口,棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物,腔内灌入药物与硅胶混合物。埋植剂埋入人体皮下,药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。据报道,最近美国《内科医生手册》上收载了一种用于计划生育的埋植剂,该制剂每根直径2.4毫米,长34毫米。医生通过手术将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧,药物可在体内以零级模式释药达5年,药物释完后再经手术取出。 2.微型渗透泵埋植剂美国20世纪70年代中期即开发了外形像胶囊的埋植剂。该制剂埋植于皮下或其它部位,体液可渗透过外壳,溶解夹层电解层,使体积膨胀的夹层压向塑性内腔,促使药物溶液从开口处定速释放。目前,有不少生物大分子药物,如胰岛素、肝素、神经生长因子等作为模型药物的动物体内外研究的报道。埋植剂虽然对需要长期用药的慢性患者的治疗具有积极的意义,但也存在以下缺陷:(1)必须经手术途径植入。(2)制剂骨架材料为非生物降解聚合物,释药结束后还需手术取出。(3)制剂在局部组织有刺激与不适感。 3.可注射的埋植剂可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内外学者大力研究的方向,这类聚合物包括两大类:(1)天然聚合物,如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等;(2)合成聚合物,如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸――羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。PLGA于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内埋植材料,如人工关节、护板、螺栓等。聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸,羟乙酸经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。它除具有生物相容性良好、无免疫反应、完全性较高等优点外,更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在体内的降解速度。近10多年来,它作为微球、微囊的骨架或包衣材料,应用越来越多。合成聚合物理化性质稳定,控制工艺条件可得到所需规格,批间质量差异小,这些都是天然聚合物无法比拟的优点。 近年来英国研制成功的一种可注射埋植剂,将多肽药物Goserelin与PLGA在熔融状态下混匀后经一多孔装置挤出,挤出物直径为1毫米,切割成一定长度的条状物,单剂量3.6毫克,灭菌后直接密封于一次性注射器内待用。该制剂可直接注射于皮下或肌内,基质在体内可逐渐降解,彻底改变了以往埋植剂必须经手术途径植入或取出的局面。但可降解埋植剂也有自身缺陷;酸性降解产物(乳酸、羟乙酸)在埋植剂内部逐渐蓄积,多肽、蛋白质的稳定性可能会受影响,故近来研究重点转向注射微球。 二、微球注射剂 1.多肽微球注射剂采用生物可降解聚合物,特别是以PLGA为骨架的材料,包裹多肽、蛋白质药物,制成可注射微球剂,使在体内达到缓释目的,是近十多年来各国学者重点研究的新领域。在诸多多肽缓释注射剂中,LHRH类似物微球是研究最成功的范例。LHRH为10个氨基酸组成的小分子多肽,它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体,调节促性腺激素(GTH),控制性激素的合成与分泌,后者再调节性器官的生长发育。另外,当外源性LHRH或类似物以生理脉冲频率短期、小剂量给药时,对垂体性腺系统起促进作用,临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状;而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时,可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡剌激素(FSH),导致性腺分泌激素能力下降,性器官萎缩,临床用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 Triptorelin是LHRH类似物之一,其PLGA微球是第一个上市的多肽微球产品,由法国在1996年研制成功并投放市场,该品可缓释1个月。Leuprorelin也属于LHRH类似物,但其生物活性却是LHRH的15倍,其缓释1个月的微球注射剂由日本开发,于1989年进入美国市场。随后,又有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市。 此外,还有不少用微囊化手段使胰岛素、神经生长因子、内皮生长因子、转化生长因子-β等达到缓释目的的研究报道。 2.疫苗微球注射剂传统的免疫手段是于疫苗初次注射后,在一定时间内,再进行多次加强注射,使人体获得尽可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。这对成千上万人群的大规模免疫是难以实现的,特别是对条件较差的发展中国家更为艰巨。所以,每年全世界有几百万人死于百日咳、破伤风或白喉等免疫疾病。采用微囊化技术将疫苗或佐剂包裹在可生物降解的聚合物中,一次注射后,抗原在体内连续释放数周甚至数月,由此产生持续的高抗体水平,甚至可相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。此种剂型称为一次性注射疫苗,对临床免疫是一种有巨大实用意义的新剂型。 第一个被WHO批准的一次性注射疫苗是破伤风类毒素微球注射剂。采用PLGA将TT油溶液包在微球内,注射疫苗中含两类微球,一类是囊材为50:50的PLAG微球,直径较小(1~15微米),含较高量的TT(142微克/毫克),这种粒径的微球易为巨噬细胞吞噬;后者采用75:25的PLGA制成粒径为10~60微米的微球,内含较低量的TT(3微克/毫克)。速释部分发生在微球注射后的突释效应期内,第二释放相发生在注射后3~11周。实验表明,这种脉冲释药模式可使小鼠获得更高的抗毒素抗体水平。其它一次性注射疫苗还包括γ-核糖核酸酶A、卵清蛋白、白喉类毒素以及各种多肽抗原。

 

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