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药物的肝外代谢
作者:蛋白质药…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-2-22          ★★★【字体:

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药物的肝外代谢

药物进入机体后主要以两种方式消除:一种是药物直接以原型随粪便和尿液排出体外;另一种是药物在体内经代谢后,再以代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢,也称为生物转化,是药物从体内消除的主要方式之一。药物在体内的生物转化主要有两个步骤:第一步代谢反应称为Ⅰ相反应,药物被氧化、还原或水解;第二步代谢反应称为Ⅱ相代谢反应,药物与一些内源性的物质(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等)结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。肝脏是药物代谢的主要部位,含有许多Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的。但随着生物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA技术的发展和应用,越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现,如Ⅰ相反应的主要酶系CYP450及黄素单加氧酶(FMO)、过氧化酶系、环氧化物水合酶等;II相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸结合酶等。同时由于对药物代谢研究的不断深入,人们发现药物的代谢不仅仅发生于肝内,有些药物如吗啡、普奈洛尔、洛西泮等可在肝外组织中代谢;有些药物如氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等在肝内及肝外均有代谢;而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行,如维生素D31位羟化仅于肾脏中进行。参与药物代谢的肝外组织包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道等,且肝外组织又因其各自的组织解剖及生理功能的不同而具有不同的代谢特点。根据国内外在肝外药物代谢酶的种类、分布及生物学作用,药物肝外代谢的主要部位和代谢特点,影响药物肝外代谢的因素等方面的有关报道进行综述。肝外代谢在某些药物的代谢中发挥了重要的作用,其作用不容忽视。

目前,在药物肝外代谢研究中,主要研究的I相代谢酶是CYP450酶,包括CYP1A1CYP1B1CYP2CYP3A等。CYP1A1的主要功能是催化多环碳氢化合物的氧化代谢,参与机体对多种前致癌物和致突变物的活化过程。研究表明,CYP1A1水平是反映化学致癌作用的有效指征。CYP1B1可能对甾体激素的功能及一些甾体激素(如雌二醇、雄激素酮、睾丸激素等)毒性代谢产物的生成有着重要影响。CYV2A6CYP2A7CYP2E1在食管粘膜的表达可以活化亚硝胺,在食管癌发生的部位,这几种酶的表达尤为明显,可能与食管癌的发生有关。在人的皮肤中存在的酶主要是CYP2C酶,异源性表达的CYP2C18对.S-美芬妥英具有微弱的羟化代谢作用。CYP2E1的代谢底物达70多种,大部分为前致癌物和前毒物,小部分为&x0020;床药物,如茶碱和氯羟苯嗯唑等。肠道CYP3A对药物在肠道的首关消除起重要作用,同时与药物间的相互作用、药物的个体差异等有着密切的关系。而Ⅱ相代谢酶是其中的转移酶,如UGTsGSTNAT等。UGTs位于内质网和核膜上,催化药物、类固醇等的葡萄糖醛酸化。GST对亲电复合物,如致癌物和细胞毒性物的解毒有重要作用。酸性GST在胃肠道中的含量明显于肝脏,这表明胃肠道在药物解毒方面起了很重要的作用。NAT可使许多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物或药物在体内乙酰化。脱氢酶参与机体正常生理功能的维持和某些药物及外源性物质的生物转化。此外,当肝移植或肝功能受损而使药物的肝代谢受阻时,药物的肝外代谢作用会增强,以弥补肝代谢的不足。

一、药物肝外代谢的主要部位

(一)药物在肠道粘膜中的代谢

1.肠道中重要的药物代谢酶

肠道中的代谢酶主要分布于上皮细胞,其中位于绒毛尖端的活性最强,然后朝着腺窝方向逐渐降低,十二指肠和空肠的代谢酶活性高于回肠和结肠。人们对其中几种酶已经研究得比较清楚:

(1)CYP3A:除肝脏外,CYP3A在肠道含量最丰富,是肠道中重要的CYP450酶。其底物范围广,临床上约有60% 的药物可由CYP3A代谢。肠道的CYP3A在药物的肠道首关消除中发挥了重要的作用,许多临床常用药物因其在肠道中的代谢而造成口服生物利用度偏低。

(2)葡萄糖醛酸转移酶:该酶能催化多种化合物在肠壁内与葡萄糖醛酸的结合,其活性在十二指肠最高,在结肠最低。如吗啡及黄芩甙元等可在肠道内形成葡萄糖醛酸结合物。

(3)硫酸转移酶:该酶主要催化含醇、酚及芳香胺等药物如异丙肾上腺素等形成硫酸结合物。

(4)乙酰转移酶:该酶催化某些药物与醋酸结合。抗结核药对氨基水杨酸及异烟肼是其典型底物。

(5)儿茶酚氧位甲基转移酶:该酶可使儿茶酚胺类化合物的儿茶酚氧位甲基化而失活。该酶可被Mg2+Mn2+等金属阳离子激活,但能被巯基抑制剂所抑制。

(6)酯酶:该酶在肠粘膜中分布广泛,且具有底物特异性及种属差异,属于羧酸酯酶,能水解含酯键的药物如阿司匹林,匹氨西林等。

(7)羟化酶:该酶存在于人和动物的十二指肠绒毛上皮中。以前曾认为该酶起解毒作用,但现已查明,这种酶可使一些前体致癌物转化为活性的致癌物。

(8)β-葡萄糖醛酸苷酶:该酶在肠粘膜组织中具有相当高的活性,可使许多药物的葡萄糖醛酸结合物水解。

其他酶类还包括乙醇脱氢酶、单胺氧化酶、环氧化物水合酶等(见表2-5)

2-5 肠中代谢的药物及其代谢

底物

代谢酶

乙酰羟基洋地黄毒甙,普鲁卡因

脱羟酶

阿司匹林,氯贝丁酯,匹氨西林

酯酶

乙醇

醇脱氢酶

氨基水杨酸,5-氨基水杨酸,异烟肼,磺胺类药

乙酰化酶

去甲丙米嗪

N-硫酸转移酶

炔雌醇

CYP450,硫酸转移酶

氟西泮,非那西丁

CYP450

异丙肾上腺素,扑热息痛

硫酸转移酶

吗啡,睾丸素

葡萄糖醛酸转移酶

奥索地平,环孢霉素

CYP3A4

2.肠道代谢的特点

药物经胃肠道吸收是其进入体内的一条重要途径,但研究发现,许多药物通过肠道时即被代谢。肠道代谢的特点有:

(1)肠粘膜催化结合反应的能力远超过催化分解反应。在结合反应中,主要是硫酸结合和葡萄醛酸结合。肠粘膜药物代谢大多具有解毒性质。

(2)药物的肠代谢常常导致首关效应,使药物的生物利用度降低。

(3)肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠粘膜中相应酶的活性。研究发现3-甲基胆蒽和其它CYP450诱导剂对肠粘膜药酶的诱导作用明显强于CYP450的强效诱导剂苯巴比妥。这提示CYP450诱导剂可能具有一定的组织器官选择性。

(二)药物在肾中的代谢

1.肾中重要的药物代谢酶肾脏中药物的代谢酶系主要存在于肾皮质和肾髓质,肾中I相代谢酶有P450酶系及各种单加氧酶等,但其含量或活性均较肝内低,所以药物的I相代谢在肾代谢中处于次要地位;而Ⅱ相酶,如UGTsSTGST和氨基酸结合酶等在肾脏中含量较高,其中,起重要作用的UGTs主要分布于肾近曲小管和血管内皮网状质。

2-6 肾脏中代谢的药物及其代谢酶

底物

去甲丙米嗪

N-硫酸转移酶

吗啡,齐多夫定

葡萄糖醛酸转移酶

亚胺培南,美洛培南

脱氢肽酶-1

2.肾脏代谢的特点

在肾中存在的I相代谢酶虽然很少,但也有重要作用。例如,肾脏中高浓度的β裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸转化成6-MP,这样就使其能在靶组织—肾脏中蓄积而发挥抗肿瘤和免疫抑制作用,避免了系统毒性。在肾近曲小管广泛分布的高浓度的γ-谷酰转肽酶则将前体γ-谷酰多巴转化为肾的特异性产物多巴胺。肾中的这些I相代谢酶使得某些药物在体内呈现出靶向性组织分布,可以避免药物的一些副作用。肾中I相代谢酶的含量和活性均明显低于肝脏;但Ⅱ相代谢酶的含量丰富,因此在药物的肾代谢中Ⅱ相代谢占据主导地位。

3.其它除了上述的组织和器官外,肺、脑、皮肤、血浆、胎盘、眼和脾脏等组织中也有一些代谢酶,因此药物在这些组织和器官也可进行代谢,但目前对于药物在这些组织和器官中的代谢了解甚少。

二、影响药物肝外代谢的因素

(一)种属和个体的影响同一种酶在不同动物之间和同种动物不同品系之间活性是有差异的。Litterst等研究了药物在大、豚鼠、仓鼠的肺和肾中的代谢,结果发现,大鼠体内的酶活性较其他动物物种低25% ,其中CYP450活性和NADPH-细胞色素C还原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠体内的更低。这种不同种属造成的差异,在肝外代谢中十分普遍,因此当分析比较动物实验数据时,特别是将动物结果推论到人时必须十分慎重。此外,有些肝外药酶的活性还有显著的个体差异。Paine等即发现人小肠中的CYP1A1活性存在明显的个体差异。

(二)年龄和性别的影响

年龄对肝外代谢的影响也很普遍,其规律与大部分生理功能相一致,即婴幼儿时期酶活性低下,随发育逐步增强,至成年达到高峰,老年时再度下降。例如肺微粒体酶活性以及人和多种动物肾中UGTs活性都是如此。

众多的研究结果发现,虽然不如年龄影响那样明显和普遍,但性别对肝外代谢是有影响的。如雌性大鼠肾中组胺N-甲基转移酶的活性仅为雄性大鼠的一半,但在小鼠中则相反。而据莫启忠等报道,正常雄性大鼠肾微粒体中CYP4A2的含量也比雌性大鼠高。

(三)疾病的影响疾病

对药物的肝外代谢也有影响,例如肾功能不足时,肾中药物的甘氨酸结合反应变慢,因此,当尿毒症病人使用对氨基水杨酸时,药物的半衰期延长。目前,在一些自身免疫性疾病中已发现CYP1A2CYP2C9CYP2D6CYP2E1CYP3ACYP11A1CYP17CYP21UGT是自身免疫性抗体的靶蛋白。由于这些靶蛋白受到自身抗体的攻击,其活性受到影响,势必会影响到对药物在肝外组织中的代谢。

(四)外源性及内源性物质的影响

药物、毒物和食物等多种外源性及内源性物质对肝外代谢均会产生一定的影响,主要表现为对肝外药酶的诱导和抑制作用。如雌性大鼠饥饿72小时后,小肠中苯并芘羟化酶的活性下降为正常饮食的对照动物的7.5%;给雄性大鼠以无脂肪的饲料,则酶活性下降30%,而给予纯化的精饲料,一天之后此酶活性几乎消失。又如在饲料中加入10%鱼肝油可诱导大鼠肠道环氧化物水化酶。多环烃类可诱导大鼠肾中UDPGT的活性和皮肤中的P-450酶系。而苯巴比妥类、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌剂3-甲基胆蒽类以及糖皮质激素、性激素、抗生素及维生素D3等也已被发现是某些肝外药酶的诱导剂和抑制剂。一些诱导剂和抑制剂还具有组织特异性,如中药汉黄芩素能引起鼠肾内的芳烃羟化酶活性降低,却能使肺内该酶的活性增加;而在显著增加肺内的CYP1A的活性的同时,该化合物又抑制了肝、肾内UGT活性。

随着对药物代谢研究的不断深入、分子生物学和免疫化学等新技术的应用,人们可以更进一步地了解参与药物代谢的主要的肝外代谢酶及其组织分布情况,更清楚地了解药物的肝外代谢在药物代谢中发挥的作用、地位及其意义。目前,已做了大量的基于细胞水平的药物肝外代谢研究,确定了在不同类型细胞中所存在的不同的药物代谢途径。但对药物肝外代谢的研究还有待于向分子和基因水平更深层次地发展。

 

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